超级增强子“hnRNPF”加速胰腺肿瘤生长

索尔克大学的科学家们发现了一组驱动人类胰腺癌细胞系生长的新分子，解释了基因突变如何激活基因“超级增强子”，从而促进胰腺癌失控的生长。他们展示了一种针对超级增强子相关蛋白的实验性药物的功效，证明了阻断超级增强子作用的治疗方法的前景。

　　

胰腺癌是最具侵袭性、最致命的肿瘤类型之一，多年来，研究人员一直在努力开发有效的药物来对抗这种肿瘤。现在，索尔克的研究人员已经确定了一组新的分子，这些分子可以促进胰腺导管腺癌(PDAC)中肿瘤的生长，PDAC是最常见的胰腺癌类型。

这项新研究发表在2023年9月6日的《Nature Communications》上，解释了某些基因突变是如何通过激活一种“超级增强子”来激活其他基因，从而引发胰腺癌的失控生长的。它还显示了一种新药的有效性，这种新药通过阻断这种超级增强子的作用来抑制胰腺癌的生长。

索尔克大学基因表达实验室主任、通讯作者、索尔克大学教授Ronald Evans说:“这是第一次有人如此详细地研究超级增强子在胰腺癌中的作用。这种超级增强子的发现既让我们对PDAC有了基本的了解，也为我们提供了一种思考治疗方法的新方法。”

增强子是DNA的一个区域，当它与蛋白质结合时，可以促进基因的表达。这导致这些基因的蛋白质产物水平更高。超级增强子是最活跃的增强子类型，它们可以通过其独特的分子标签来识别。因为超级增强子可以同时有力地激活许多基因，它们可以迅速改变细胞的状态，例如，启动细胞程序以促进快速生长或改变细胞的身份。

在这项新研究中，Evans的团队分析了16种不同的人类胰腺癌细胞系，并确定了数百种不同的超级增强子。他们确定了一个与hnRNPF基因相关的基因，该基因在胰腺癌细胞中比健康细胞活跃得多。然后，通过一系列实验，研究小组展示了hnRNPF如何引发一系列事件，导致细胞产生的总蛋白质数量增加。

“众所周知，癌细胞上调蛋白质产量是为了促进它们的快速生长，”第一作者Corina Antal说，她是加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学助理教授，作为埃文斯实验室的博士后研究员领导了这项工作。“我们现在已经确定了细胞是如何在超级增强子水平上调节这一过程的。”

研究人员继续证明，通过删除细胞系中的超级增强子或hnRNPF基因，他们可以将胰腺癌细胞的生长速度减缓80%以上。

他们还发现，一种针对Prmt1(受hnRNPF激活影响的蛋白质之一)的实验性药物可以阻止实验室中分离的胰腺肿瘤的生长和小鼠胰腺肿瘤的生长。

索尔克大学的高级科学家Michael Downes说:“我们很高兴地发现，在这种超级增强子途径中没有很多冗余，这意味着可能有多种方法可以通过治疗来影响它。如果你在任何时候破坏这个网络，就会对阻止细胞生长产生同样的影响。”

此外，研究小组发现，Myc(一种在包括胰腺癌在内的许多癌症中发生突变的癌症相关基因)可以激活hnRNPF超级增强子。有效阻断Myc的药物一直很难开发，而新的研究结果提出了一种完全不同的方法来阻止这些Myc突变的影响——通过靶向超级增强子开启的途径。

最后，研究人员测试了一位胰腺癌患者的细胞，发现hnRNPF超级增强子在这些细胞中很活跃。

“这些结果清楚地表明，这种超级增强子与人类有关，甚至可以用作监测胰腺癌进展的标志物，”分子与发育生物学主席Evans说。

需要做更多的工作来发现针对超级增强子或相关分子的药物是否可能对治疗胰腺癌患者有用。

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