驱动口腔癌疼痛和生长：发现钙通道蛋白痛觉调节因子新功能

　　

纽约大学牙科学院的研究人员发表在《Science Signaling》杂志上的一项新研究表明，一种必需的蛋白质可以作为钙进入细胞的看门人，促进口腔癌的生长并产生疼痛。

以ORAI1钙通道蛋白为靶点，可以提供一种治疗口腔癌的新方法。口腔癌会导致持续的疼痛，随着病情的发展，疼痛会恶化。

“我们的研究结果表明，ORAI1通道促进口腔癌肿瘤的生长，并产生大量的分子，这些分子一旦分泌，就会与神经元相互作用，导致对疼痛的敏感性增加，”纽约大学牙科学院分子病理生物学系博士后、该研究的第一作者Ga-Yeon Son说。

天堂之门的守门人

ORAI钙通道——以希腊神话中守护奥林帕斯山天堂之门的三姐妹命名——在控制进入细胞的钙量方面发挥着重要作用。

“这些钙通道可能是细胞好坏的来源，”纽约大学牙科学院分子病理生物学教授、该研究的通讯作者Rodrigo Lacruz说。“钙进入细胞对很多有益的东西都是必需的，但长期摄入过多的钙会产生相反的效果。”钙通道与各种癌症有关，尤其是癌症进展，但很少有研究关注ORAI1在癌症和疼痛中的作用。“众所周知，通过ORAI1通道的钙流入通过激活细胞中的基因转录因子来调节基因表达。值得注意的是，我们的研究将其在调节基因表达方面的功能扩展到改变口腔癌疼痛。”

更少的ORAI1，更少的癌症生长和疼痛

研究人员首先分析了人类口腔癌肿瘤和健康舌头的组织样本。他们发现，含有生成ORAI1钙通道指令的ORAI1基因在肿瘤中严重过度表达，而在健康组织中则没有。

然后，他们检查了人类口腔癌细胞，发现激活ORAI1钙通道(而不是其他钙通道)会导致大量钙流入癌细胞。这种内流导致一种叫做基质金属蛋白酶1 (MMP1)的钙依赖性酶的增加，这种酶在癌细胞外分泌。MMP1在多种类型的癌症中含量丰富，包括口腔癌，其过表达与转移和预后不良有关。

在动物实验中，从口腔癌细胞中去除ORAI1基因改变了疾病的进程。当小鼠接种缺乏ORAI1基因的癌细胞时，肿瘤生长得更慢，疼痛也更少。

“这些发现证明了ORAI1在口腔癌进展和疼痛中的重要作用，但其机制是什么?我们想知道MMP1是否可能是传递疼痛的信使。”

通过与纽约大学疼痛研究中心的科学家Rajesh Khanna和Yi Ye的合作，研究小组观察了口腔癌细胞周围液体中MMP1的表达水平，发现缺乏ORAI1基因的细胞向周围液体分泌的MMP1较少。他们将液体与来自三叉神经节的神经元结合起来，三叉神经节是面部神经的集合，在口腔癌中传递疼痛。来自没有ORAI1基因的癌细胞的液体不会引起神经元的强烈反应，但来自含有ORAI1基因的细胞的富含MMP1的液体会引起动作电位的增加，这是疼痛传递的必要信号。

“这为我们提供了证据，证明丰富的MMP1可能会增加对疼痛的敏感性，”Lacruz说。

研究人员还对异常但非癌细胞进行了实验。当它们在这些非侵袭性细胞中过度表达ORAI1基因时，它们就变得具有侵袭性，这就提高了ORAI1在细胞从非癌细胞转变为癌细胞的过程中发挥作用的可能性。

未来研究方向:阻断ORAI

FDA批准了几种阻断ORAI1钙通道的药物，但尚未在口腔癌中进行试验。在未来的研究中，研究人员将观察纳米颗粒是否可以装载一种ORAI1阻断药物，并精确地输送到动物模型的舌头上，以阻止口腔癌的进展和疼痛。

“鉴于持续的阿片类药物危机，我们的研究为验证口腔癌的新型疼痛治疗铺平了道路，”纽约大学疼痛研究中心主任、纽约大学牙科学院分子病理生物学教授Rajesh Khanna说，他是这项研究的合著者。

Son补充说:“最终，我们希望在口腔癌中靶向ORAI1通道可以预防或延缓从口腔上皮发育不良到口腔癌肿瘤的进展，同时减轻口腔癌患者所经历的疼痛负担。”

The Ca2+ channel ORAI1 is a regulator of oral cancer growth and nociceptive pain