广州健康院揭示肠癌DNA甲基化调控的新机制

　　

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉团队在Cell Death and Disease期刊发表了题为“Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer”的研究成果，揭示了β-catenin的激活促进TET2核转位并与肠癌的良好预后密切相关。

　　DNA去甲基化酶TET2在调控DNA甲基化状态中发挥重要作用。在血液肿瘤中，TET2具有高频的基因突变，导致其活性丢失，但在肠癌等实体肿瘤中，TET2的失活形式和机制还不清楚。

　　该研究首先揭示了TET2在肠癌中的活性异常，主要表现为核定位丢失和DNA去甲基化活性下降，在组织切片染色分析中发现TET2核定位与病人良好预后密切相关。进一步研究发现，WNT通路关键蛋白β-catenin是TET2的关键结合蛋白，β-catenin激活促进TET2入核并发挥DNA去甲基化作用。由于多项研究表明，维生素C具有促进TET2活性的作用，该研究通过体内外实验还发现，将β-catenin激活剂和维生素C联用可以在较低的维生素C浓度下实现肿瘤生长的显著抑制，这一现象在TET2敲除后消失。

　　该研究揭示了在实体瘤中，TET2的失活形式主要表现为核定位丢失，与血液肿瘤的高频突变具有显著差异。这一研究不仅丰富了TET2的活性调控机制，也为肠癌治疗提供新的靶点。此外，本研究展示的以β-catenin激活剂和维生素C 联用的抗肿瘤用药方案具有潜在的临床应用价值。

　　广州健康院李长朋、何静彩、孟斐以及王付卉为论文的共同第一作者。广州健康院郑辉研究员、中山大学附属肿瘤医院买世娟教授为共同通讯作者。该研究成果得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

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β-catenin介导TET2核转位抑制肠癌进展机制示意图