Nature突破性益生菌疗法可能彻底改变自身免疫治疗

研究人员开发了一种基因工程益生菌，针对大脑中的自身免疫，这是多发性硬化症等疾病的关键因素。益生菌产生乳酸来调节免疫反应，在小鼠模型中减少脑部炎症，副作用比标准疗法少。

　　

自身免疫性疾病影响了大约5-8%的美国人口。尽管这些疾病广泛流行，但大多数疾病的治疗选择有限。布里格姆大学的研究人员正在开发一种新的方法，通过利用工程细菌来提高治疗的安全性和有效性，以解决大脑中的自身免疫问题。

来自布莱根妇女医院的研究人员开发了一种益生菌，旨在抑制大脑中的自身免疫反应。布莱根妇女医院是麻省总医院布莱根医疗保健系统的创始成员之一。这些自身免疫反应，免疫系统以中枢神经系统中的细胞为目标，是包括多发性硬化症在内的几种疾病的核心。在一项新的研究中，研究人员利用这些疾病的临床前模型证明了这种治疗的潜力，发现与标准疗法相比，这种技术提供了一种更精确的方法来靶向脑部炎症，同时减少了负面副作用。研究结果发表在《Nature》杂志上。

“工程益生菌可以彻底改变我们治疗慢性疾病的方式，”布里格姆妇女医院安·罗姆尼神经疾病中心的首席作者Francisco Quintana博士说。“当服用药物时，其在血液中的浓度在初始剂量后达到峰值，但随后其水平下降。然而，如果我们能利用活微生物从体内生产药物，它们就能在需要时不断生产活性化合物，这在我们考虑需要不断治疗的终身疾病时是必不可少的。”

影响大脑的自身免疫性疾病，如多发性硬化症，由于其位置，治疗尤其具有挑战性——由于血脑屏障(一种将大脑与循环系统分开的保护机制)的存在，许多药物疗法无法有效地进入大脑。为了寻找治疗自身免疫性疾病的新方法，研究人员研究了树突状细胞，这是一种大量存在于胃肠道和大脑周围空间的免疫细胞。这些细胞帮助控制免疫系统的其他部分，但科学家们还不知道它们在自身免疫性疾病中的作用。通过分析小鼠中枢神经系统中的树突状细胞，他们能够识别出树突状细胞用来阻止其他免疫细胞攻击身体的生化途径。

“我们发现的机制就像免疫系统的刹车，”Quintana说。“对于我们大多数人来说，它是被激活的，但对于患有自身免疫性疾病的人来说，这个制动系统存在问题，这意味着身体无法保护自己免受自身免疫系统的攻击。”

研究人员发现，这种生化刹车可以被乳酸激活，乳酸是一种参与许多代谢过程的分子。然后，研究人员能够对益生菌进行基因工程改造，使其产生乳酸。

Quintana说:“益生菌并不是什么新鲜事物——我们都看到它们作为补充剂出售，并作为一种促进健康的方式进行营销。通过使用合成生物学让益生菌产生与疾病相关的特定化合物，我们可以利用益生菌的好处，并将其最大化。”

他们在患有与多发性硬化症非常相似的疾病的小鼠身上测试了他们的益生菌，他们发现，即使细菌生活在肠道中，它们也能够减少疾病对大脑的影响。他们没有在小鼠的血液中发现这种细菌，这表明他们观察到的效果是肠道和大脑细胞之间生化信号传导的结果。

Quintana说:“近几十年来，我们已经了解到肠道微生物对中枢神经系统有重大影响。我们在这项研究中关注多发性硬化症的原因之一是确定我们是否可以利用这种作用来治疗大脑的自身免疫性疾病。结果表明我们可以。”

虽然目前的研究只检测了益生菌在小鼠身上的效果，但研究人员乐观地认为，这种方法可以很容易地转化为临床应用，因为他们用来制造益生菌的细菌菌株已经在人类身上进行了测试。研究人员还在努力改进他们对影响身体其他部位的自身免疫性疾病的治疗方法，特别是像炎症性肠综合征这样的肠道疾病。

Quintana和他的同事们正努力与麻省总医院布里格姆风险投资公司合作创办一家公司。作为世界公认的研究和创新的领导者，麻省总医院的发现导致了数百家新公司的创建，这些公司促进了马萨诸塞州、全国乃至全球的科学创新和经济增长。这些公司使世界各地的病人都能从布里格姆总医院的发现中受益。

Quintana说:“使用活细胞作为体内药物来源的能力具有巨大的潜力，可以制造出更加个性化和精确的治疗方法。如果这些生活在肠道中的微生物强大到足以影响大脑中的炎症，我们相信我们也能在其他地方利用它们的力量。”

肠道菌群在人体健康中发挥着重要作用。2022年发表在ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS上的一篇文章发现，肠道菌群失调会导致肺部细菌负荷显著增加，并抑制COX-2的水平，从而加剧牛分枝杆菌病。通过粪便移植，可以恢复COX-2的表达，减少肺部炎症病变。

这项研究的意义在于，进一步揭示了肠道菌群在人体健康中的重要作用，为未来相关研究提供了新的思路和方法。

参考:“Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells” by Liliana M. Sanmarco, Joseph M. Rone, Carolina M. Polonio, Gonzalo Fernandez Lahore, Federico Giovannoni, Kylynne Ferrara, Cristina Gutierrez-Vazquez, Ning Li, Anna Sokolovska, Agustin Plasencia, Camilo Faust Akl, Payal Nanda, Evelin S. Heck, Zhaorong Li, Hong-Gyun Lee, Chun-Cheih Chao, Claudia M. Rejano-Gordillo, Pedro H. Fonseca-Castro, Tomer Illouz, Mathias Linnerbauer, Jessica E. Kenison, Rocky M. Barilla, Daniel Farrenkopf, Nikolas A. Stevens, Gavin Piester, Elizabeth N. Chung, Lucas Dailey, Vijay K. Kuchroo, David Hava, Michael A. Wheeler, Clary Clish, Roni Nowarski, Eduardo Balsa, Jose M. Lora and Francisco J. Quintana, 9 August 2023, Nature.