又一个对昼夜节律至关重要的分子：cAMP

　　

昼夜节律是一种持续大约24小时的内在循环，它调节着各种生物过程，比如睡眠和清醒。日本名古屋大学的一个研究小组最近发现，神经网络通过一种叫做环磷酸腺苷(cAMP)的细胞内分子在调节昼夜节律方面发挥着重要作用。

研究人员发现，神经网络，特别是通过环磷酸腺苷分子(cAMP)，在调节昼夜节律中起着关键作用。这一发现为睡眠障碍和与昼夜节律中断相关的健康问题提供了新的治疗方法。研究表明，cAMP分子受大脑SCN中血管活性肠肽(VIP)的调节，对昼夜节律至关重要，为相关健康疾病提供了潜在的新疗法。这一发现可能为治疗睡眠障碍和其他受昼夜节律破坏影响的慢性健康状况的新策略铺平道路。这项研究发表在《Science Advances》杂志上。

细胞成分及其功能

在生物体内，几乎每个细胞都包含一个生物钟，它调节昼夜节律的周期。在哺乳动物中，一组神经元形成一种称为视交叉上核(SCN)的结构，被称为主时钟。它位于大脑的下丘脑，与周围组织的生物钟同步。

昼夜节律是由生物钟基因的转录和翻译机制调节的，生物钟基因编码调节日常周期的蛋白质。然而，一些科学家认为，在SCN中，所谓的第二信使，如cAMP和钙离子，也参与了昼夜节律的调节。第二信使是存在于细胞内的分子，通过传递来自细胞外分子的信号来调节细胞活动。

“SCN中第二信使的功能作用在很大程度上仍不清楚，”该研究的主要作者Daisuke Ono博士说。“在第二信使中，cAMP被认为是在各种生物功能中特别重要的分子。因此，了解SCN的作用可能会导致治疗睡眠障碍和其他因昼夜节律紊乱而导致的健康问题的新策略。”

研究方法及结果

为了研究这个问题，由Ono博士领导的名古屋大学研究小组与北京大学的 Yulong Li和Evident公司的Takashi Sugiyama合作，对SCN中的cAMP进行了一项研究。

研究人员首先利用他们开发的生物发光cAMP探针，将cAMP的昼夜节律模式可视化。为了比较，他们还可视化了钙离子的节律模式。当他们阻断神经网络的功能时，cAMP的节律丧失，而钙离子的节律仍然存在。这表明在SCN中，cAMP的节律是由神经网络控制的，而钙离子的节律是由细胞内机制调节的。

接下来，他们重点研究了一种叫做血管活性肠肽(VIP)的细胞外信号分子。已知其受体可调节SCN中的cAMP。为了分析VIP如何影响cAMP的节律，他们抑制了VIP信号。他们的结果显示cAMP的节律丧失，表明SCN中细胞内cAMP的节律是由VIP调节的。如果这是正确的，那么在VIP发布中也应该有一个昼夜节律。

为了验证这一点，他们使用绿色荧光蛋白引入了基于G蛋白偶联受体激活(GRAB)的VIP传感器。SCN中VIP释放的延时成像显示了一个清晰的昼夜节律。此外，通过阻断神经网络的功能，这种VIP释放节律被取消。这些结果表明，VIP的释放节律取决于神经元的活动，VIP的释放节律调节细胞内cAMP的节律。

最后，为了确定cAMP如何影响时钟基因的转录节奏和翻译机制，他们用小鼠进行了实验。他们在SCN切片中表达了一种称为腺苷酸环化酶(bPAC)的光诱导酶，并使用生物发光成像测量了时钟基因Per2的蛋白质水平。然后，他们用蓝光照射细胞，以验证cAMP对昼夜节律的影响。结果表明，蓝光对cAMP的操纵改变了生物钟基因的昼夜节律。他们还操纵了活小鼠SCN中cAMP的节律，发现行为节律也发生了变化。这些结果表明，细胞内cAMP影响涉及时钟基因的分子和行为昼夜节律。

结束语

“我们得出结论，SCN细胞内cAMP节律是由VIP依赖的神经网络调节的，”Ono解释说。“此外，网络驱动的cAMP节律协调SCN中的昼夜分子节律以及行为节律。未来，我们希望阐明祖先的生物钟，它独立于生物钟基因，在生命中普遍存在。”

参考文献: