神经酰胺过量和神经元线粒体铁代谢中断是MEPAN综合征的原因

　　

最近发表在《自然-代谢》杂志上的一项研究揭示了一种罕见的儿童神经退行性疾病的致病机制，这种疾病被称为线粒体烯酰还原酶蛋白相关神经退行性疾病(MEPAN)综合征。该研究由贝勒医学院杰出服务教授、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所(Duncan NRI)神经遗传学主席Hugo J. Bellen博士和Bellen实验室博士后Debdeep Dutta博士领导。Duncan NRI团队发现，在这种疾病的患者和动物模型中，由于神经酰胺的过度积累和铁代谢缺陷(线粒体脂肪酸合成中断)导致大量神经元死亡。这是第一次提供线粒体脂肪酸合成中断、铁和神经酰胺代谢以及神经变性之间的机制联系。

脂肪酸是我们体内复杂脂质的基本组成部分。在包括人类在内的大多数多细胞生物中，脂肪酸的主要部分是在细胞质中合成的，细胞质是填充大部分细胞的凝胶状液体。在20世纪80年代末，人们发现一小部分脂肪酸也在线粒体中合成，线粒体是细胞的能量发生器。

2016年，线粒体烯丙基辅酶a还原酶(MECR)基因突变被确定为MEPAN综合征的病因。MEPAN综合征是一种罕见的神经系统疾病，其特征是进行性运动问题，如肌障碍、语言问题和视力丧失，最终导致失明。MECR基因编码一种酶，该酶催化线粒体脂肪酸合成的最后一步，但对该基因破坏影响神经元稳定性和功能的确切机制知之甚少

贝伦博士说:“当MECR基因被破坏时，为了破译哪些生物过程和途径出错，我们使用CRISPR技术在果蝇中删除了这个基因。”贝伦博士也是贝勒大学发育生物学的March of Dimes教授。

他们发现，缺少mecr基因两个副本的果蝇无法存活，而存在一个完整的苍蝇或人类版本的mecr基因副本就足以存活。只有一小部分表达突变(致病)变体的果蝇存活下来，这表明这种致死率确实是由于MECR基因功能的丧失。与MEPAN患者相似，携带突变版果蝇mecr基因的果蝇表现出与年龄相关的进行性活动问题，视网膜神经元的神经元活性降低，以及其他神经退行性变的迹象。

“有趣的是，我们发现mer突变体和MEPAN患者的成纤维细胞中的线粒体在结构和功能上都异常，”该研究的第一作者Dutta博士说。“此外，脂质组学和其他分析显示，尽管大多数磷脂的水平保持不变，但神经磷脂(如神经酰胺)和其他代谢物(如铁)的含量有所增加。与其他细胞相比，神经元消耗大量的细胞能量，因此，这些改变预计会损害mecr突变体和MEPAN患者的神经元功能。”

贝伦说:“我们最感兴趣的是在MEPAN综合征的苍蝇模型和来自这些患者的细胞中看到神经酰胺水平的增加和铁代谢的缺陷。”“我们实验室和其他实验室之前的几项研究报告称，这些代谢物在其他进行性神经退行性疾病(如弗雷德里希共济失调、婴儿神经轴突营养不良、戈谢病和帕金森病)的患者和果蝇模型中也有类似的增加。然而，这项工作再次强调了维持线粒体脂肪酸、神经酰胺和铁的正确水平对于防止神经元过早丢失的重要性。我们希望这项研究的发现将推动MEPAN综合征和相关神经退行性疾病患者的药物开发工作。”

 

 

 

 

 

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