一种适用于所有血液癌症的CAR-T细胞疗法

　　

目前，CAR-T细胞疗法已被批准用于五种血癌亚型的治疗。不过，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发出一种广泛的新策略，有望应用于几乎所有血癌的治疗。他们已经在临床前试验中证明了这种方法的潜在疗效，并将研究成果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

在这项研究中，研究人员使用改造后的CAR-T细胞来靶向CD45——这种标志物几乎存在于所有血细胞的表面。由于CD45也存在于健康的血细胞中，研究团队利用CRISPR碱基编辑开发出一种被称为“表位编辑”的方法，以克服抗CD45策略的挑战，否则可能会导致血细胞数量偏低并危及生命。

共同通讯作者、血液肿瘤学教授Saar Gill表示：“到目前为止，我们还没有工具来创建一种靶向细胞疗法来治疗各种不同形式的血液和骨髓癌症。我们很高兴能够创造出一种新的解决方案，它可以解决免疫治疗中的一个重大难题，即无法靶向癌细胞和健康细胞上都有的表面标记物。”

现有的每一种血液癌症免疫疗法都是根据其目标抗原设计的，只适用于特定恶性肿瘤。例如，宾夕法尼亚大学Carl June教授开发的第一种CAR-T细胞疗法以B细胞上的CD19标记物为靶点，可用于B细胞淋巴瘤和白血病的治疗。目前被批准用于血癌治疗的六种CAR-T细胞疗法中，有四种靶向CD19。另外两种靶向BCMA蛋白标记物，可治疗多发性骨髓瘤。尽管CAR-T细胞疗法已经非常成功，但研究人员仍在努力使其对更多患者更有效。

“目前CAR-T细胞疗法的一个缺点是，每种疗法都必须单独开发，”共同通讯作者之一、细胞免疫疗法中心主任Carl June说。“这项研究为普适疗法的开发奠定了基础，这种方法有可能将CAR-T细胞疗法扩展到所有血液癌症。”

由于CD45几乎存在于所有血细胞中，而且通常在血癌细胞上高度表达，因此清除所有携带CD45细胞的治疗方法将使患者失去各种血细胞，包括红细胞、血小板、血浆，甚至是产生新血细胞的骨髓干细胞。此外，由于T细胞也是血细胞，通常表达CD45，故靶向CD45的CAR-T细胞在输注到患者体内之前会互相攻击。

为了克服这一难题，研究团队在先前工作的基础上，采用CRISPR碱基编辑开发出一种称为表位编辑（epitope editing）的新策略。这包括对CAR-T细胞和造血干细胞进行遗传修饰，以改变CD45上的表位。改变后的CD45仍然有效，但与正常的CD45有很大的不同，因此以CD45为靶点的CAR-T细胞不能识别和攻击它。

第一作者Nils Wellhausen表示：“这本质上是一种血液干细胞移植与CAR-T细胞疗法相结合。我们的想法是，在输注改造后的细胞时，CAR-T细胞杀死携带正常CD45的癌细胞，但不会杀死彼此或新改造的血液干细胞。这使得经过改造的血液干细胞能够生成新的血细胞。”

研究人员在细胞培养物和小鼠模型中开展了一系列实验，以测试这一策略。他们表明，这种新方法不仅可以防止CAR-T细胞互相攻击或攻击干细胞，还可以迅速摧毁癌细胞。在一项测试中，抗CD45的CAR-T细胞在输注后三周内就消除了白血病细胞，并且在两个多月后仍然存在并能杀死白血病细胞。

目前，研究人员正计划开展进一步的毒理学研究和其他模型上的研究，为进入I期临床试验前的研究性新药申请做准备。