AJHG：在寻找神经发育障碍的病因时，全基因组测序是一个好选择

　　

神经发育障碍（NDD）是指儿童在发育期间出现行为和认知障碍，表现为学习和实践某些智力、运动或社交技能时出现明显困难。尽管科学家在努力揭示神经发育障碍的遗传原因，但仍有相当一部分患者在芯片或外显子组测序分析后无法获得遗传诊断。

一项发表在《美国人类遗传学杂志》上的新研究表明，利用长读长和短读长技术开展的全基因组测序可以发现神经发育障碍背后的罕见变异。此外，这项工作还验证了几个新的NDD相关基因。

剑桥大学Keren J. Carss和Lucy Raymond领导的研究团队在文中写道：“我们为四个NDD相关基因的鉴定或确认做出了贡献：KMT2B、CACNA1E、、WASF1和GABRA1，这些基因已在其他文章中发表。”

研究人员首先采取短读长全基因组测序策略，分析了692名个体的罕见变异。这些个体来自465个家庭，包括489名神经发育障碍患者和203名未患病的家庭成员。这些患者的症状各异，包括智力障碍、癫痫发作，以及运动、肌肉收缩或协调障碍。

他们发现，其中五名病例以复杂重排为特征，在技术上具有挑战性。于是，他们转而使用Oxford Nanopore Technologies公司的GridIon平台进行辅助性的长读长测序，以便更好地了解与神经发育障碍相关的结构变异（SV）。

通过这种策略，相当一部分患病个体得到了遗传诊断。研究人员在289名患病个体（来自276个家庭）中发现了380个致病变异、可能致病的变异或意义不明的变异（VUS）。其中，他们在36%的患病个体（177/489）中发现了致病变异，在23%的个体（112/489）中发现了意义不明的变异。

研究人员表示，在报告的所有变异中，近90%是蛋白质编码部分的单核苷酸位点变异（SNV）或插入缺失（indel），其余变异则是结构变异、非编码部分的变异以及影响线粒体基因组序列的变异。

“值得注意的是，神经发育障碍的诊断率可能会有很大差异，并受到多个因素影响，比如表型和招募规则、测序技术、遗传方式、研究的家庭成员、分析日期等，”作者指出。“了解这些因素将为招募策略和研究设计提供信息，从而提高诊断率。”

随着质量控制方法和注释能力的提高，研究团队根据基因组序列做出诊断的能力也在不断增强。初次分析在2016年初至2018年初开展，发现42%的患者存在“可报告的”致病、可能致病或VUS变异，而在随后的分析中，这一比例提升至59%。

“这项研究证明了短读长测序辅以长读长测序在探索神经发育障碍的遗传原因上的价值，”作者写道。他们认为，全基因组测序为鉴定神经发育障碍患者的细胞核和线粒体基因组中所有类型的变异提供了一种全面而无偏的方法。

原文检索

Genome sequencing and comprehensive rare-variant analysis of 465 families with neurodevelopmental disorders

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.07.007