Nature Genetics：乳腺癌测序分析发现更多的风险基因

　　

英国、加拿大、西班牙等地的科学家近日通过对24.4万名女性的外显子组测序荟萃分析，发现了与乳腺癌风险相关的新基因。这项研究成果于8月17日发表在《Nature Genetics》杂志上。

共同通讯作者、剑桥大学癌症遗传流行病学中心的研究人员Douglas Easton表示：“我们已经知道大约有10个基因与乳腺癌易感性相关，其中BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM和CHEK2是最重要的基因。这项研究表明，通过大规模的全外显子组测序，有望鉴定出更多的基因。”

研究团队对三个大型的全外显子组测序数据集开展了荟萃分析，以便更全面地评估罕见编码变异的作用。这些测序数据来自2.6万名乳腺癌患者和21.7万名对照个体。他们希望寻找与乳腺癌风险相关的罕见错义突变或蛋白截短突变（PTV），并开展突变负荷及其他分析。

在一项以乳腺癌相关蛋白截短突变为重点的分析中，研究人员发现了30个明显的风险基因。他们报告称，有六个基因达到了全外显子组范围的显著关联，包括肿瘤抑制基因MAP3K1和5个已知的乳腺癌易感基因（BRCA1/2、CHEK2、PALB2和ATM）。另外，LZTR1、ATR和BARD1等基因与乳腺癌风险的关联不明显。

正如以往的研究所报道的，研究人员发现，BRCA1中的蛋白截短突变在三阴性乳腺癌患者中的比例过高，而CHEK2的突变更多地出现在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中。EXOC4中的罕见错义突变则与HER2阳性肿瘤的发生有关。

在对罕见的错义突变进行重点分析时，他们发现了18个似乎对乳腺癌易感性有影响的基因。不过，只有一个基因——CHEK2——在错义突变分析中达到了全外显子组的显著性。

研究人员对蛋白截短突变和有害错义突变进行综合分析后，发现BRCA1/2、PALB2、CHEK2和ATM与乳腺癌存在显著关联。同时，这种综合突变分析还指出了乳腺癌风险与CDKN2A突变之间的重要关联。

“总体而言，我们估计所有新基因对乳腺癌家族风险的贡献率约为2%，这表明大部分风险因素都在非编码基因组中，还有待发现，”Easton指出。

根据目前的研究结果，作者认为约90个基因的生殖系变化可能会导致乳腺癌易感性，但仍需要更大规模的研究来进一步探讨这种可能性，并评估目前的结果。

“从临床角度来看，在现已广泛使用的基因检测组合中添加新基因是最简单的做法，”Easton说。“这将鉴定出更多乳腺癌风险较高的女性，为她们提供强化筛查或其他预防方案。”

他补充说：“还需要进一步的验证来确认风险水平，但实施起来可能会很快。”

原文检索

Wilcox, N., Dumont, M., González-Neira, A. et al. Exome sequencing identifies breast cancer susceptibility genes and defines the contribution of coding variants to breast cancer risk. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01466-z