免疫功能低下的原因——白细胞浸润大脑，引发肺损伤

当一个免疫功能低下的人的系统开始恢复并产生更多的白细胞时，这通常是一件好事——除非它们发展成C-IRIS，一种潜在的致命炎症。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的一项新研究发现，通常与C-IRIS相关的肺窘迫不是由肺部损伤引起的，而是由新聚集的T细胞浸润到大脑引起的。了解这种作用机制可以帮助研究人员和医生更好地了解这种疾病，并提供新的治疗靶点。

　　

香槟,病了。当一个免疫功能低下的人的系统开始恢复并产生更多的白细胞时，这通常是一件好事——除非他们发展成潜在的致命炎症。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的一项新研究发现，与这种疾病相关的肺窘迫通常不是由肺部损伤引起的，而是由新聚集的T细胞浸润到大脑引起的。

研究负责人、伊利诺伊大学比较生物科学教授Makoto Inoue说，了解这种作用机制可以帮助研究人员和医生更好地了解这种疾病，并提供新的治疗目标。这项研究发表在《Nature Communications》杂志上。

隐球菌相关的免疫重建炎症综合征，被称为C-IRIS，发生在免疫功能低下的患者在不知情的情况下感染了真菌隐球菌。一旦病人的免疫系统开始重建，产生更多的T细胞，感染就会引发全身性炎症。

C-IRIS经常影响接受抗逆转录病毒治疗的患者，从化疗中恢复的患者，或从移植中恢复的患者，也已知会影响产后妇女或多发性硬化症患者-但它仍然很难诊断，需要首先排除其他原因，伊利诺伊大学研究生研究员，该研究的合著者Jinyan Zhou说。

为了更多地了解这种情况及其进展，研究人员开发了一种疾病的小鼠模型。为了实现这一目标，他们给预先感染隐球菌的免疫缺陷小鼠注射T细胞，模拟免疫系统被抑制后开始产生更高水平T细胞时发生的情况。小鼠出现的症状——如炎症、脑内积液和肺功能障碍——与人类患者的症状一致。

“我们看到大量的T细胞浸润大脑，同时伴有肺功能障碍，所以这告诉我们它们可能是有联系的，”Zhou说。“在健康的情况下，大脑中不应该有那么多的T细胞，因为这些细胞应该主要存在于外围，只有少量的T细胞在大脑内进行巡逻和监视。”

当研究人员进一步调查时，他们发现了导致T细胞侵入大脑并影响呼吸的一系列事件。受体CCR5与HIV和癌症有关，也存在于T细胞表面。当老鼠体内的T细胞数量开始增加时，受体促进了白细胞向大脑的浸润。此外，渗入大脑的T细胞产生了大量的两种分子，这两种分子已知会对控制呼吸功能的大脑区域的神经元造成损害。

“发现肺功能障碍是由于大脑中的神经元损伤，这是一种观察这种情况的新方法，”Inoue说。“我们知道大脑可能控制周围器官，但这对临床医生治疗这种综合征是一个值得注意的想法。通常情况下，药物是用来改善肺功能的，但它们不起作用。现在我们知道这是由于大脑的变化，所以这给了我们新的治疗途径。”

为了验证这一系列事件并确定潜在的治疗途径，研究人员用一种抑制CCR5受体的药物治疗了一组小鼠。肺功能和神经元发育均有改善。

“我们认为这对C-IRIS患者也有潜在的好处，可以防止T细胞渗入大脑，从而防止症状的发生，”Zhou说。“我们也可以瞄准那些破坏神经元的分子。例如，当病人接受免疫治疗时，我们可能会操纵这些T细胞来减少这些分子的表达。”

接下来，研究人员计划进一步研究C-IRIS中免疫系统的其他功能，以及大脑和身体中的更多系统如何与T细胞相互作用。

T-cell infiltration into the brain triggers pulmonary dysfunction in murine Cryptococcus-associated IRIS