一种分子可以减少阿尔兹海默症炎症

在临床前测试中，一种潜在的新型阿尔茨海默病药物抑制了大脑免疫细胞的有害炎症反应，减少了疾病病理，保存了神经元并改善了认知。

　　

这种新的“A11”分子的靶标是一种名为PU.1的基因转录因子。先前的研究表明，在阿尔茨海默病中，PU.1成为大脑小胶质免疫细胞中炎症基因表达的过度主管。新的研究表明，A11通过招募其他蛋白质来抑制PU.1表达的炎症基因，从而抑制这种有问题的PU.1活性。但由于A11主要集中在大脑中，不会降低PU.1的水平，因此它似乎不会破坏PU.1的其他功能，即确保各种血细胞的产生。

“炎症是阿尔茨海默病病理的主要组成部分，尤其难以治疗，”该研究的作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授、皮考尔研究所和麻省理工学院大脑衰老计划主任Li-Huei Tsai说。“这项临床前研究表明，A11可以减少人类小胶质样细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型的炎症，并显着改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。”

Li-Huei Tsai和美国国立卫生研究院的Elizabeta Gjoneska是该研究的共同通讯作者，该研究发表在《Journal of Experimental Medicine》上。

作为博士后，Gjoneska参与领导了2015年的一项研究，该研究表明PU.1是阿尔茨海默病小鼠模型中错误小胶质细胞炎症的调节剂。这项研究是Tsai的实验室和麻省理工学院计算机科学教授Manolis Kellis的实验室合作进行的，由前博士后Andreas Pfenning共同领导，他现在是卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)的教员。从那以后，Tsai一直在寻找一种安全的方法来恢复PU.1的活性到更健康的水平。

由Picower研究所的科学家William Ralvenius领导的新论文中描述的工作，从进一步验证PU.1将是一个有治疗意义的靶点的实验开始。为了做到这一点，科学家们比较了阿尔茨海默病患者和小鼠模型的死后大脑样本和非阿尔茨海默病患者对照的免疫细胞中的基因表达。比较表明，阿尔茨海默病会影响小胶质细胞基因表达的主要变化，而PU.1与炎症基因靶点结合的增加是这种变化的重要组成部分。此外，他们还表明，在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，减少PU.1的活性可以减少炎症和神经变性，即神经元的死亡。

筛选成功

考虑到PU.1在正常健康功能中的重要性，从基因上敲除PU.1并不是一种可行的治疗策略。因此，该团队从FDA批准的药物和新化学物质库中筛选了58,000多个小分子，以查看是否有任何可以安全且显著地减少细胞培养中由PU.1调节的关键炎症和阿尔茨海默氏症相关基因。经过几轮越来越严格的筛选，他们将范围缩小到六种化学物质。到目前为止，A11是其中最有效的。      

他们测试了A11剂量对从患者干细胞培养的人类小胶质样细胞功能的影响。当他们将小胶质细胞样细胞暴露于通常会引发炎症的免疫分子中时，注射A11的细胞表现出炎症细胞因子的表达和分泌减少，并且与小胶质细胞炎症反应相关的细胞形状变化较少。细胞也显示出较少的脂质分子积聚，这是炎症激活的另一个迹象。通过观察基因表达模式，科学家们观察到，受到炎症刺激的A11处理的细胞表现得很像未受干扰的小胶质细胞，这表明A11有助于防止小胶质细胞对炎症信号反应过度。

另外两项旨在了解A11如何发挥作用的实验室测试显示，它不会改变PU.1的水平。相反，它通过招募包括MECP2、HDAC1、SIN3A和DMNT3A在内的几种蛋白来抵消PU.1的活性，这些蛋白已知会抑制其靶标的表达。基本上在阿尔茨海默病中，A11抑制了PU.1的升高。

作者写道:“A11代表了一种一流的分子，它将PU.1从转录激活因子转化为转录抑制因子，从而导致小胶质细胞炎症的受控状态。”

迷宫里的小鼠

在确定A11降低了小胶质细胞的炎症活性并确定了这一过程后，研究小组将重点放在了它是否能在阿尔茨海默病的小鼠模型中起到药物作用。

药理学试验表明，A11很容易从组织中清除，并能够到达脑细胞。此外，在健康的小鼠身上，这种化学物质成功地穿过血脑屏障，在脑细胞中停留的时间比其他任何地方都长。      

最后，研究小组在三种小鼠品系中测试了药物对阿尔茨海默病病理和症状的影响，每种小鼠品系都有阿尔茨海默病的不同方面:CK-p25小鼠(严重神经退行性变)，Tau P301S转基因小鼠(Tau病)和5XFAD小鼠(淀粉样蛋白病理)。

注射A11的雄性和雌性CK-p25小鼠在小胶质细胞和星形胶质细胞中表现出更少的炎症反应，并且比未治疗的对照组失去更少的神经元。TauP301S Tg小鼠也有类似的反应，也表现出大脑海马区磷酸化tau蛋白的显著减少，而海马区是记忆的重要区域。在5XFAD小鼠中，淀粉样蛋白明显减少。

该团队将Tau P301S Tg和CK-p25小鼠置于迷宫中，旨在测试它们的短期工作记忆和长期学习。在两种模型和两项测试中，A11治疗小鼠的表现都明显好于未治疗的对照组。例如，在“莫里斯水迷宫”中，小鼠必须学习一个可以让它们休息的水下平台的位置，接受CK-p25治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠学习得快得多。

Tsai说，在A11成为一种被批准的药物之前，还需要做更多的测试，但她指出，它可以补充针对淀粉样蛋白的新疗法。

作者总结道:“鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用或与已批准的治疗方法联合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。”

William T. Ralvenius, Alison E. Mungenast, Hannah Woolf, Margaret M. Huston, Tyler Z. Gillingham, Stephen K. Godin, Jay Penney, Hugh P. Cam, Fan Gao, Celia G. Fernandez, Barbara Czako, Yaima Lightfoot, William J. Ray, Adrian Beckmann, Alison M. Goate, Edoardo Marcora, Carmen Romero-Molina, Pinar Ayata, Anne Schaefer, Elizabeta Gjoneska, Li-Huei Tsai. A novel molecular class that recruits HDAC/MECP2 complexes to PU.1 motifs reduces neuroinflammation. Journal of Experimental Medicine, 2023; 220 (11)