PNAS：肝脏靶向药物逆转肥胖，降低小鼠胆固醇

　　

马萨诸塞大学阿默斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的一位生物医学工程师利用他实验室设计的一种基于纳米凝胶的载体，将一种药物专门输送到肥胖老鼠的肝脏，有效地逆转了它们因饮食引起的疾病。

化学和生物医学工程杰出教授S. Thai Thayumanavan说:“接受治疗的老鼠体重完全减轻了，我们没有看到任何不利的副作用。”“考虑到1亿美国人患有肥胖症和相关的心脏代谢疾病，我们对这项工作感到非常兴奋。”

初创公司Cyta Therapeutics正在努力将这些发现转化为人类，该公司成立于麻省理工大学应用生命科学研究所(als)，基于Thayumanavan实验室的纳米凝胶技术。7月下旬，Cyta Therapeutics在波士顿举行的第16届马萨诸塞州生命科学创新(MALSI)日上赢得了评委评选的最佳创业公司奖。

Thayumanavan说:“还有大量的开发工作要在小鼠和人类之间进行，但我们希望它最终能成为一种药物。”

资深作者Thayumanavan是als生物活性传递中心的主任，他在8月29日星期二发表在《美国国家科学院学报》上的一篇论文中解释了他的团队的发现。在Thayumanavan的实验室和生物活性传递中心攻读化学博士学位的吴瑞玲(音译)是这篇论文的第一作者。吴最近毕业了，现在在波士顿的一家制药公司工作。

该中心的主要目标之一是通过为小分子和大分子创造新的输送平台，弄清楚如何将正确的药物输送到体内的正确位置。

模拟甲状腺激素或模拟合成甲状腺激素的药物被认为是解决肥胖、2型糖尿病、高胆固醇、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和其他代谢疾病的潜在方法。然而，靶向治疗是关键。Thayumanavan和他的团队研究了一种类似的甲状腺模拟物。

他说:“我们意识到，我们需要选择性地将这种药物输送到肝脏，因为如果药物流向其他部位，可能会导致并发症。”除了副作用之外，预计全身服用该药会稀释其有效性，这在研究中得到了证实。

Thayumanavan和他的团队给一组老鼠喂食高脂肪、高糖、高胆固醇的食物10周后，它们的体重增加了一倍。对照组小鼠喂食健康饮食。

Thayumanavan说:“我们想出了一个非常简单的方法，利用我们独特的发明——纳米凝胶，我们可以有选择地指向不同的目标，我们称之为智能。”“它们是专门为肝细胞在肝脏中的输送而设计的。”

肥胖小鼠每天服用该药物，将其包装在纳米凝胶中，通过腹腔注射给药。

一旦纳米凝胶载体进入肝细胞，细胞中的谷胱甘肽就会破坏纳米凝胶中的键，释放出药物。然后，该药物激活甲状腺激素受体，导致全身脂质降低，增加胆汁酸合成和脂肪氧化。

经过五周的治疗，老鼠恢复了正常的体重——即使他们继续吃高脂肪的食物。这些老鼠的胆固醇水平也下降了，肝脏炎症也得到了缓解。

“我们真的很想找出受影响的因素，”Thayumanavan说。“我们发现我们正在激活逆向胆固醇运输途径，从而降低胆固醇。我们认为，脂肪氧化的激活和代谢率的增加导致了体重的减轻，但需要做更多的工作来证明这一点。”

论文指出，现在人们对其机制有了更好的了解，“药物封装的纳米凝胶为纳米颗粒介导的药物策略治疗其他肝脏疾病开辟了可能性。”