自然界最基本分子之一的形成

新的高分辨率图像提供了对人类核糖体大亚基如何组装的见解，促进了我们对这些基本细胞机器的理解。这一发现采用了冷冻电子显微镜和其他技术，可能对细胞代谢和与核糖体突变有关的疾病的研究产生影响。

　　

生命依靠核糖体运转。全球的每个细胞都需要核糖体将遗传数据转化为生物体运作所需的重要蛋白质，并随后产生更多的核糖体。然而，科学家们仍然对这些基本的纳米机器是如何组装的缺乏清楚的了解。

现在，新的大核糖体亚基的高分辨率图像揭示了自然中最基本的分子是如何在人类细胞中结合的。发表在《Science》杂志上的这一发现使我们更接近于了解核糖体组装的全貌。洛克菲勒的Sebastian Klinge说:“我们现在对人类核糖体亚基是如何组装的有了很好的了解。我们在理解上还有不少差距，但我们现在肯定比以前有了更好的认识。”

核糖体是70年前在洛克菲勒首次发现的。研究人员随后确定，它们由两个不同的组成部分组成:一个小的40S亚基负责解释信使RNA，一个大的60S亚基连接蛋白质片段。然而，这些都是最广泛的打击。长期以来，这些复杂分子组装成成熟形态的精确步骤一直是个谜。

长期以来，Klinge解决这个更大问题的方法一直专注于弄清楚核糖体最初是如何形成的。为此，Klinge的实验室是第一个使用低温电子显微镜来捕捉非细菌核糖体组装成最终形状的镜头的实验室之一，从那以后，实验室采取了一种更细致的方法——费力地将成熟核糖体的快照串在一起，以了解这些分子如何从组装的一个点到下一个点。近年来，Klinge等世界各地的科学家已经鉴定并表征了200多个影响核糖体修饰、加工和折叠的核糖体组装因子。

在目前的研究中，Klinge及其同事将重点放在了人类大核糖体亚基(60S)上。从对酵母的研究中，研究小组已经知道，大亚基的形成涉及两个前体(5S rRNA和32S pre-rRNA)的结合，但“我们想知道发生这种情况所需的所有事件，”Klinge实验室的博士后研究员Arnaud Vanden Broeck说。“我们想解释大亚基是如何在人类细胞中组装和加工的。”

Vanden Broeck和Klinge结合了基因组编辑和生物化学混合的新技术，捕捉了24个成熟的人类大核糖体亚基组装中间体的高分辨率冷冻电镜结构。所得到的图像显示了组装因子、各种蛋白质和酶如何与RNA元件相互作用，从而驱动60S的形成和成熟。总之，这些发现代表了人类大亚基如何组装的近乎完整的画面。

“60年来，我们对人类60多岁的中间阶段几乎一无所知——对我们来说几乎是看不见的——现在我们已经从一无所知跳到相当好的报道，”Klinge说，同时承认，在通往成熟的60多岁的道路上，一些最罕见、最短暂的步骤可能已经避开了团队，从裂缝中消失了。“我们还有很多工作要做。”尽管如此，这项研究的主要发现可能已经开始为相关领域的研究提供信息。例如，在发现的中间步骤中，信号通路表明核糖体组装和细胞代谢之间存在联系，这表明对核糖体的全面了解可能需要与细胞代谢专家密切合作。该研究提供的对核糖体形成步骤的细致观察可能为研究与核糖体突变有关的疾病的科学家提供重要的背景。

然而现在，Klinge对这一巨大的飞跃感到满意。“这不再是猜测了，”Klinge说。“我们现在可以详细地看到，当大亚基组装时发生了什么。意识到我们终于能够看到是什么制造了核糖体并驱动了我们所有细胞中的蛋白质形成，这让我们感到很谦卑。”

参考文献:Principles of human pre-60S biogenesis” by Arnaud Vanden Broeck and Sebastian Klinge, 7 July 2023, Science.