罕见病与囊性纤维化有共同的发病机制

　　

安娜堡-密歇根大学的研究人员发现，与囊性纤维化有关的细胞机制也与一种名为胱氨酸病的罕见疾病有关。

这种机制清除了突变的蛋白质。在胱氨酸病(一种遗传性疾病)中，这使得胱氨酸晶体在细胞中积聚。这会破坏细胞，并最终破坏组织和器官，尤其是肾脏和眼睛。

当溶酶体(细胞内的一种细胞器)无法完成它的工作时，问题就开始了。溶酶体通常被称为细胞的回收中心，它吸收细胞垃圾，将其分解成可重复使用的细胞构件，然后将这些材料运送回细胞。

但是，当将其中一种再循环氨基酸运送回细胞的蛋白质发生突变并失效时，细胞机制就会清除有缺陷的蛋白质，使氨基酸或胱氨酸在溶酶体中积累起来。

密歇根大学分子、细胞和发育生物学研究生、该研究的主要作者Varsha Venkatarangan说:“如果胱氨酸病在早期得不到治疗，一些影响是不可逆转的，可能包括生长受损、肾衰竭和神经系统问题。”“通常情况下，疾病的症状得到治疗，而不是根本问题。所以我们一直想知道这种疾病可能的细胞机制是什么。”

Venkatarangan的研究对象是成纤维细胞，也就是取自患者的皮肤组织细胞。利用这些细胞，她确定这种疾病机制被称为内质网相关降解，或ERAD，降解了一种突变的溶酶体胱氨酸转运体。

ERAD与其他疾病(如主要形式的囊性纤维化)背后的机制相同。由于这种机制已经确定，研究人员能够证明先前确定的药物分子能够帮助转运蛋白保持稳定。他们的研究结果发表在《临床研究杂志》上。

MCDB李明教授说:“这种药物分子是一种小化学物质，可以以某种方式帮助突变蛋白折叠，保护其不被降解。”“这种化学伴侣可以帮助它形成正确的形状，从而发挥作用。”

李领导的实验室对胱氨酸转运蛋白产生了兴趣，并希望了解转运基因的突变是如何导致胱氨酸病的。他们煞费苦心地收集了近40个导致胱氨酸病的突变，并研究了它们的蛋白质稳定性。研究人员发现了一个惊人的突变，与非突变形式的蛋白质相比，它的半衰期非常短。

Venkatarangan说:“我们对这种疾病突变体降解如此之快的事实很感兴趣，它降解的潜在机制是什么，以及涉及的机制是什么。”

因此，Venkatarangan进行了大量的基因和化学测试，以抑制细胞中不同的蛋白质降解机制，缩小与疾病有关的细胞机制。她确定其机制是ERAD，一种位于细胞内质网的细胞通路。细胞的内质网是一个由微小的管和片组成的网络，帮助将细胞的蛋白质运送到目的地。ERAD靶向错误折叠的蛋白质，并标记它们以进行蛋白质降解。

因为这是一种众所周知的疾病机制，与囊性纤维化有关，药物分子已经被确定可以绕过ERAD机制并延长蛋白质的寿命。这些药物分子，李说，被称为化学伴侣，帮助蛋白质实现正确的形成，使它们能够发挥作用。

“这种小的化学伴侣可以神奇地——我们不知道确切的机制——与突变体结合，保护蛋白质不被降解，”李说。

研究人员能够稳定蛋白质，并确定它处于正确的位置，可以将氨基酸从溶酶体中运送出来，但他们接下来需要确定转运蛋白是否仍然具有功能。研究人员与加州大学圣地亚哥分校合作进行了一项测定，测量了溶酶体中的胱氨酸浓度。有了功能性的转运体，溶酶体的氨基酸含量就会降低。

他说:“减少的幅度相当大——累积水平减少了近70%。”“这直接使系统水平几乎恢复正常。如果我们真的使用这种化学伴侣来治疗病人，我们就有可能直接降低溶酶体中胱氨酸的积累。”

人们可能想知道为什么在内质网中发现的疾病机制可能会影响溶酶体膜蛋白的功能，李说。这是因为溶酶体膜蛋白是从内质网转运的。

在构建溶酶体的过程中，它需要大量的转运蛋白质。这些溶酶体蛋白通过内质网然后是高尔基体，高尔基体包装蛋白质并将它们送到溶酶体。在蛋白质运输过程中，它们必须正确折叠。否则，它们将被ERAD等蛋白质质量控制系统过早地降解。

研究人员发现，这些突变蛋白在运输阶段的早期就消失了，在内质网中被卡住并降解。

在为已经使用的药物寻找新用途的过程中，该团队也实现了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)一个项目的目标，该项目鼓励为已经批准的药物寻找新用途，因为这将导致更快的治疗方法。然而，研究小组强调，这项工作只是初步的，只在培养的病人细胞中进行，而且这种药物还没有在动物或人类身上进行过治疗胱氨酸病的测试。

Venkatarangan说:“再一次，这是在病人细胞中完成的初步工作，所以我们并不真正知道全身效应，也不知道它在实际病人身上的效果如何。”“我们的发现也强调了精准医疗的重要性，因为大多数时候，疾病突变都是在一种特定疾病的保护下进行类似治疗的。

“但个体突变实际上可能有自己的发病机制，这一事实强调了了解个体患者的机制可能有助于他们制定更好的治疗策略。”