Science Advances：NSL复合物是一种转录调节基因

NSL(非特异性致死)复合体在果蝇和哺乳动物中调控着数千个基因。NSL基因的沉默会导致生物体的死亡，这给了这个复合物一个奇怪的名字。研究人员现在已经发现，NSL复合体调节的基因也包括睫状体内运输系统的基因。这使得不同类型的细胞能够在其表面形成纤毛，这对细胞通信很重要。研究表明，无论特定细胞是否有纤毛，这些基因都是由NSL复合体“开启”的。研究人员发现，这类纤毛相关基因对足细胞的功能至关重要。这是一种高度特化的肾细胞类型，矛盾的是，它没有纤毛。这些发现对纤毛病和肾脏疾病具有重要意义。

　　

纤毛是细胞表面细长的睫毛状延伸物。它们具有多种功能，可作为机械传感器或化学传感器，并在许多信号通路中发挥关键作用。在过去的几十年里，细胞器经历了一场非凡的，但同时也是险恶的职业转型。它从一个相关性尚不清楚的细胞器进化成为一大群疾病发病机制中的核心角色。这些所谓的纤毛病与多种症状有关，包括听力丧失、视力损害、肥胖、肾病和精神残疾。不同的基因突变损害纤毛的形成、维持和功能，导致这些纤毛病，有时可能是多器官、综合征性疾病。

纤毛的正常组装、维护和功能依赖于一种称为“纤毛内运输”的过程。纤毛内运输系统的组成部分在微管上“行走”，在细胞体和纤毛尖端之间运送货物，以确保物质的持续供应。纤毛内运输机制中编码成分的基因突变可能导致纤毛病。在他们最近发表在《科学进展》杂志上的研究中，Asifa Akhtar实验室发现NSL复合物是一种转录调节基因，已知其在纤毛跨多种细胞类型的纤毛内运输系统中发挥作用。

NSL复合体能够实现纤毛内运输

NSL复合物是一种有效的表观遗传修饰因子，可以调节果蝇、小鼠和人类的数千个基因。然而，NSL复合体的大部分功能仍然是神秘的，直到最近才开始被阐明。弗莱堡MPI免疫生物学和表观遗传学主任Asifa Akhtar说:“我们实验室之前的研究表明，NSL复合物控制着许多对生物体发育和细胞稳态至关重要的途径。”

该复合物由几种蛋白质组成，是一种为基因激活做准备的组蛋白乙酰转移酶(HAT)复合物。“把基因调控想象成一个由不同参与者组成的团队努力。一个重要的参与者是NSL复合体。它会在细胞核中包裹DNA的组蛋白上留下特殊的标记，就像竖起绿色的旗帜一样。这些标志告诉其他的调节者开启特定的基因。我们现在发现NSL复合体对一组与纤毛内移动物质相关的基因正是这样做的，”该研究的第一作者Tsz Hong Tsang说。

没有NSL复合物的成分，细胞就不能形成纤毛

纤毛内运输系统是必不可少的，因为它需要建立一个功能纤毛。细胞使用纤毛内运输系统将物质从纤毛基部移动到生长尖端——类似于建造一座塔。在这项研究中，研究人员使用小鼠细胞来确定细胞中NSL复合物丢失的功能后果。

他们发现，缺乏NSL复合蛋白KANSL2的成纤维细胞不能激活运输基因，也不能组装纤毛。Asifa Akhtar说:“由于纤毛是细胞的感觉和信号中枢，KANSL2的缺失导致细胞无法激活sonic hedgehog信号通路，而sonic hedgehog信号通路在调节胚胎发育、细胞分化、维持成人组织和癌症中起着重要作用。”

尽管这些感觉细胞器是微小的突起，但它们对细胞来说非常重要。纤毛病可影响多种器官，如肾、肝、眼、耳和中枢神经系统，对生物学和临床研究仍然具有挑战性。弗莱堡马克斯普朗克研究所的研究人员希望他们对NSL复合物作用的分析能够为这些细胞器和与之相关的基因的调控提供重要的见解，从而有助于人类健康。

非纤毛细胞NSL丢失的后果

纤毛存在于人体的大多数细胞中。这就解释了为什么纤毛病可以影响这么多不同的器官和组织，但也有细胞没有纤毛。其中一种没有纤毛的细胞类型是成熟的肾小球足细胞，这是肾脏中特殊的滤过细胞。“有趣的是，我们发现足细胞也表达这些由NSL复合物调节的纤毛内运输基因。所以，我们想知道如果他们不能打开这些基因会发生什么，”Tsz Hong Tsang说。

研究人员发现，在非纤毛小鼠足细胞中，KANSL2的缺失导致细胞中微管动力学的变化。微管是细胞骨架成分，负责细胞的机械稳定和不同细胞器之间的细胞内运输。成熟的足细胞虽然缺乏纤毛，但具有从细胞体延伸出来的特化细胞突起，称为初级突起和次级突起，其功能严重依赖于细胞骨架成分。Akhtar实验室发现，尽管明显比纤毛细胞缺陷轻，但细胞骨架缺陷可能是在缺乏NSL复合物的小鼠中观察到的严重肾小球病变和肾衰竭的原因。这些和其他纤毛内转运基因的纤毛外功能可能有助于解释纤毛病症状的复杂性。

Journal Reference:

1. Tsz Hong Tsang, Meike Wiese, Martin Helmstädter, Thomas Stehle, Janine Seyfferth, Maria Shvedunova, Herbert Holz, Gerd Walz, Asifa Akhtar. Transcriptional regulation by the NSL complex enables diversification of IFT functions in ciliated versus nonciliated cells. Science Advances, 2023; 9 (34) DOI: 10.1126/sciadv.adh5598