基于人类细胞的3D新模型揭示了免疫细胞如何导致阿尔茨海默病

　　

摘要：

• 研究人员开发了一种新的阿尔茨海默病3D模型，使他们能够研究免疫细胞在疾病中的作用

• 他们发现，患有阿尔茨海默病的大脑中免疫细胞的浸润显著增加，并导致神经变性和神经炎症

• 该团队还确定了阻止这一过程的潜在策略，这可能会导致新疗法的发展

当神经元开始死亡时，与阿尔茨海默病(AD)相关的认知能力下降就会发生，这可能是由不适当的免疫反应和大脑中由淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结(AD的两个标志)引发的过度炎症引起的。

此外，大脑外的免疫细胞，特别是T细胞，可以进入大脑并恶化阿尔茨海默病的病理，但研究这一过程一直很困难。现在，由麻省总医院(MGH)的研究人员领导的一个团队设计了一种新的3D人体细胞模型，模拟了脑细胞与这些免疫入侵者之间复杂的相互作用。

这项工作建立在该团队先前开发的AD 3D模型的基础上，发表在《自然神经科学》杂志上。

在这项新研究中，研究小组利用该模型证明，随着阿尔茨海默病在大脑中的病理积累，一种名为CT8+ T细胞的特定类型的免疫细胞涌入大脑，放大了神经炎症造成的破坏。

该团队还确定了驱动T细胞浸润到大脑的分子机制，并表明阻断这些机制可以减少T细胞浸润的破坏性作用。

这一发现可能会导致针对大脑免疫细胞浸润的阿尔茨海默病患者的新疗法。

“通过尖端的微流体技术，该模型打开了一个窗口，可以观察在3D细胞培养物中浸润的外周免疫细胞的作用;它们与脑细胞的相互作用;以及它们对神经炎症和神经变性的影响，”MGH神经学讲师、联合主要作者Mehdi Jorfi博士说。

“我们希望我们的工作有助于在培养皿中开发一种与生理更相关的人类阿尔茨海默病模型，”共同资深作者、MGH神经病学副教授Doo Yeon Kim博士补充道。

该团队的新模型是一个3D人类神经免疫轴模型，由干细胞衍生的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞以及周围免疫细胞组成。

该模型是该研究小组之前所做的工作的延伸，该研究小组创建并验证了阿尔茨海默病的3D实验室模型，该模型可以在三维环境中更好地复制该疾病的标志性斑块和缠结，这与该疾病在大脑中的发展方式非常相似。

除了在AD脑模型中观察到更高水平的T细胞外，研究小组还发现了趋化因子(CXCL10)和趋化因子受体(CXCR3)之间的途径，该途径在调节T细胞浸润中起关键作用。

阻断这一途径在很大程度上阻止了AD培养中的T细胞浸润和神经退行性变。

这一发现可能有助于确定新的治疗靶点，减缓或阻止T细胞渗入阿尔茨海默病患者的大脑，并有可能减少这种疾病对认知的破坏性影响。

“他的多学科研究方法确定了这种疾病背景下不同细胞类型的不同行为，我们的目标是阐明潜在的机制，以确定可能导致更有效治疗的干预策略，”共同主要作者，MGH神经病学讲师Joseph Park博士说。

用这个模型继续实验，可能会发现更多的目标。

“也许，这项研究最令人兴奋的是，我们已经确定了一种新的药物靶向T细胞，大脑外，这将更容易获得新的治疗方法，特别是因为传统上很难让药物进入大脑，”资深作者Rudolph Tanzi博士说，他是MGH遗传与衰老研究部门的主任。

其他共同作者包括Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, byunhoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko和Daniel Irimia。

这项工作得到了治疗阿尔茨海默氏症基金和JPB基金会的支持。

文章标题

Infiltrating CD8+ T cells exacerbate Alzheimer’s disease pathology in a 3D human neuroimmune axis model