再生髓磷脂的新途径

贝勒医学院副教授、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所研究员Hyun Kyoung Lee博士领导的一项研究发现了一种再生和修复髓鞘的新生物学机制，髓鞘是一种保护神经纤维的保护鞘，在确保快速准确的神经传递中起着至关重要的作用。

　　

Duncan NRI研究小组发现了形态发生2蛋白(Daam2)和CK2α激酶在调节髓磷脂修复和再生中的新作用。这项研究发表在《PNAS》上。

髓磷脂是由一种叫做少突胶质细胞(OLs)的胶质前体细胞产生的，它是神经系统中数量最多的细胞之一。髓鞘损伤或丧失是成人(如多发性硬化症)和婴儿(如脑瘫)各种神经系统疾病的标志，在脑损伤后很常见。

无翼(Wnt)信号通路是OL发育和髓磷脂再生的关键调控因子之一。在某些疾病和脑损伤中，它在白质中的水平升高，通过迫使少突胶质细胞保持在“停滞/静止状态”来损害髓磷脂的产生。

几年前，Lee博士和其他人发现一种胶质蛋白Daam2在发育过程中抑制少突胶质细胞的分化，以及髓鞘的再生和修复。然而，直到现在，这一过程背后的确切机制仍然是一个谜。

为了了解Daam2如何抑制髓鞘形成，研究小组首先需要确定Daam2本身的调节。利用生化方法，他们发现Daam2蛋白的两个氨基酸残基(Ser704和Thr705)经历磷酸化——一种常见的翻译后调节机制，可以打开或关闭蛋白质的活性。

为了探究Daam2磷酸化是否影响OL谱系的进展，他们分析了Daam2组成性磷酸化的野生型和突变型动物的差异表达基因(DEGs)。突变型OLs中下调的DEGs在脂质/胆固醇代谢相关基因中富集，而突变型OLs中上调的DEGs参与多种信号传导过程，包括Wnt通路。

由于Daam2是已知的典型Wnt信号的正调制器，他们研究了这些deg是否由于Wnt信号的扰动。他们进行了全面的发育阶段特异性分析，揭示了Wnt/β-catenin信号通路在OL发育早期和晚期的机制和功能的动态变化，并确定该信号通路受Daam2磷酸化的影响。

“有趣的是，我们发现Daam2磷酸化对少突胶质细胞发育的不同阶段有不同的影响——在早期阶段，它加速了前体OLs向胶质细胞的转化，但在后期阶段，它减慢了它们的成熟和产生髓磷脂的能力，”Lee博士说。

为了确定Daam2磷酸化的激酶，他们进行了基序分析，发现CK2，一种Wnt/β-catenin信号丝氨酸/苏氨酸激酶，也是他们生化和遗传筛选的候选激酶之一。他们进一步证实，在实验室培养的OLs中，其催化亚基CK2α与Daam2相互作用，并使其磷酸化。

此外，Daam2和CK2α都以伴随OL谱系进展的方式依次上调。通过体外培养的OLs和体内小鼠模型，他们发现了令人信服的证据，表明CK2α通过磷酸化Daam2促进OL分化。

在新生儿缺氧损伤动物模型的进一步研究中发现CK2α-介导的Daam2磷酸化具有有益作用。他们发现，它在新生儿缺氧后的发育和行为恢复中起着保护作用，新生儿缺氧是脑瘫和其他疾病中常见的一种脑损伤形式，此外，它还有助于成年动物白质损伤后的再髓鞘形成。

总之，这些发现已经确定了Wnt通路中一个新的调节节点，该节点调节阶段特异性少突胶质细胞的发育，并为髓鞘再生的新生物学机制提供了见解。

“这项研究开辟了令人兴奋的治疗途径，我们可以在未来开发修复和恢复髓磷脂，它有可能缓解和治疗目前无法治疗的几种神经系统疾病，”Hyun Kyoung Lee博士说。

由德州儿童医院提供