基因组的地形影响癌症突变发生的地方

研究人员发现了人类基因组结构与人类癌症突变之间的联系。就像地球上不同的地形培育出不同的生态系统一样，基因组中的某些区域似乎为特定的突变提供了茁壮成长的环境。

　　

最近发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的这一发现，揭示了人类基因组的3D结构如何在各种癌症的发展中发挥作用。

人类基因组通常被想象成标志性的DNA双螺旋结构，由字母A、C、G和T组成的长序列。“然而，基因组远不止于此，”该研究的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授ludmilalexandrov解释说。“就像地球拥有多样化的景观一样，基因组拥有丰富的地形，由不同的结构、形状和特征组成。”

例如，基因组包含DNA紧密缠绕的部分，以及DNA松散缠绕的部分。有些部分是循环的。基因组还具有各种特征，例如一种称为复制时间的特征，即基因组的某些区域在细胞分裂期间复制得较早，而其他区域复制得较晚。

Alexandrov的团队进行了一项全面的研究，研究这种基因组地形如何影响人类基因组中癌症突变的发生位置。就像地球上不同的地形孕育了不同的生态系统一样，基因组中的某些地形特征似乎为特定的突变提供了茁壮成长的环境。

“在研究癌症基因组时，我们通常假设突变在该基因组中随机累积。然而，事实并非如此，因为基因组的不同部分具有不同的特征。”

“通过我们的地形分析，我们发现癌症的某些突变优先在基因组的某些区域积累，”该研究的第一作者、Alexandrov实验室的前博士后研究员Burçak Otlu说。

研究人员检查了所有已知的基因组地形特征，并在所有人类癌症中寻找与特定突变模式(称为突变特征)的联系。总的来说，他们分析了来自40种癌症类型的5120个全基因组测序肿瘤的516个地形特征对突变特征的影响。

这项研究的主要发现之一是，在细胞分裂早期复制的基因组区域中积累了与饮酒有关的几个突变特征。这种联系在三种癌症中尤为明显:食道癌、头颈癌和肝癌。

研究人员指出，这一发现出乎意料，因为突变往往发生在细胞分裂后期复制的区域，因为这是错误更频繁发生的地方。早期细胞分裂期间的DNA复制更为精确，为早期复制的基因组片段提供了更大的保护，使其免受突变的影响。然而，研究人员发现，当涉及到酒精消费相关的突变特征时，情况正好相反。

研究人员还观察到一些有趣的突变特征，这些突变特征与一组被称为APOBEC3脱氨酶的酶的抗病毒活性有关。他们发现这些突变特征在基因组的早期和晚期复制区域都有积累。

Alexandrov说:“这些发现意义重大，因为许多必需基因生活在基因组的早期复制区域。我们的研究表明，某些诱变过程不遵循常规规则，因此它们可能会攻击通常受保护的关键基因和途径。”

研究小组以在线资源的形式汇编了这项研究的结果。研究人员可以用它来查找哪些地形特征与哪些突变特征相关联，反之亦然。它还显示了哪些类型的癌症表现出这些联系。

Otlu说:“这样的资源对未来的研究将是无价的，这些研究集中在了解地形特征在癌症发展、演变和治疗中的作用。”

Burçak Otlu, Marcos Díaz-Gay, Ian Vermes, Erik N. Bergstrom, Maria Zhivagui, Mark Barnes, Ludmil B. Alexandrov. Topography of mutational signatures in human cancer. Cell Reports, 2023; 42 (8): 112930