Nature：剖析人类对SARSCoV-2单细胞反应的群体变异

　　

在COVID-19大流行期间，在SARS-CoV-2感染者中观察到的临床表现从无症状携带到死亡不等。巴斯德研究所、法国国家科学研究院和法兰西学院的研究人员与世界各地的研究人员合作，调查了中非、西欧和东亚人群对SARS-CoV-2免疫反应差异的程度和驱动因素。

研究表明，自然选择驱动下的潜伏巨细胞病毒感染和人类遗传因素导致了人群对SARS-CoV-2的免疫反应和COVID-19严重程度的差异。了解这种人口差异背后的因素可能有助于在未来的流行病中改善患者管理。这些研究结果发表在2023年8月9日的《自然》杂志上。

由Lluis Quintana-Murci领导的巴斯德研究所人类进化遗传学小组调查了不同人群对感染的免疫反应是如何不同的。这些差异可能是由于不同的环境暴露或过去的人口历史，包括自然选择，塑造了人类群体的遗传多样性模式。在这项发表在《自然》杂志上的研究中，科学家们调查了对SARS-CoV-2病毒反应差异的程度和原因，重点关注来自不同地理和种族背景的人群。

在2019冠状病毒病大流行期间，SARS-CoV-2病毒引起了广泛的临床表现，从无症状感染到致命疾病。虽然高龄仍然是一个主要的危险因素，但男性、合并症以及各种人类遗传和免疫因素也有助于疾病的严重程度。为了研究不同人群对SARS-CoV-2免疫反应的变化，科学家们将来自中非、西欧和东亚的222名健康献血者的免疫血细胞暴露于病毒中。

研究人员采用单细胞RNA测序分析了22种血细胞对SARS-CoV-2的反应。然后将这些数据与从同一个体收集的血清学和遗传信息相结合，从而有可能评估不同人群在对SARS-CoV-2的免疫反应方面的差异程度，并确定影响因素。

由此，科学家们已经确定了大约900个基因，这些基因在不同人群中对SARS-CoV-2的反应不同。通过统计遗传分析，他们表明这些差异主要是由于血液细胞组成的变化:每种细胞类型的比例在不同人群中不同。我们知道，血细胞组成可受到环境因素的影响，如接触巨细胞病毒(一种疱疹家族的人类感染，通常是无害的)，而巨细胞病毒的流行率在人群中差异很大:中非人的血清阳性率为99%，而东亚人和欧洲人的血清阳性率分别为50%和32%。研究小组发现，个体的环境，特别是潜伏的巨细胞病毒感染，会影响免疫细胞对SARS-CoV-2的反应。

此外，科学家们已经确定了大约1200个人类基因，这些基因的表达对SARS-CoV-2的反应是由人类遗传因素控制的，调节这些基因的等位基因的频率在研究的人群中可能会有所不同。利用群体遗传学方法，他们已经确定了针对参与抗病毒功能的基因的反复选择事件。

“我们知道，传染性病原体对人类生存产生了强烈影响，并施加了巨大的选择压力，从而形成了种群遗传变异。我们表明，过去的自然选择已经影响了目前对SARS-CoV-2的免疫反应，特别是在东亚血统的人群中，冠状病毒在大约2.5万年前产生了强大的选择压力，”巴斯德研究所人类进化遗传学部门的研究员、该研究的最后一作者Maxime Rotival解释说。

欧洲人和亚洲人的基因组中有1.5%到2%来自尼安德特人。越来越多的证据表明，尼安德特人的祖先与现在对感染的免疫力之间存在联系。通过比较与尼安德特人基因组鉴定的1200个基因，科学家们发现了几十个基因，这些基因既改变了抗病毒机制，又源于尼安德特人和现代人(智人)之间的古老基因渗入。

“之前的研究表明，我们研究中发现的一些基因与COVID-19的严重程度之间存在联系。我们基于人群的综合研究强调了控制SARS-CoV-2免疫反应的遗传变异对COVID-19严重程度的直接影响。它还建立了过去的进化事件之间的联系，例如自然选择或尼安德特人的混合，以及当前在免疫反应和疾病风险方面的人口差异，”通讯作者Darragh Duffy解释说。

Duffy补充说:“通过确定与COVID-19严重程度相关的遗传变异的精确细胞和分子途径，这项研究为精确医学策略铺平了道路，这些策略既可以识别高风险个体，也可以促进新疗法的开发。”

本研究由上述机构、法国国家研究机构(ANR) (COVID-19-POPCELL、POPCELL-REG、COVIFERON)、欧洲地平线健康2021计划(UNDINE)、法国医学研究基金会(FRM)、安联/法国研究所基金会和法国基金会资助。

文章标题

Dissecting human population variation in single-cell responses to SARSCoV-2