血液干细胞的突变会加剧结肠癌

　　

佛罗里达大学医学院的研究人员发现，血液系统中常见的与年龄相关的变化会使某些结肠癌生长得更快。这项研究将于8月24日发表在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine, JEM)上，它还提出了如何将这些效应作为治疗目标，以减少肿瘤生长，提高患者存活率。

随着我们年龄的增长，存在于骨髓中的造血干细胞，产生了身体所有不同的血细胞，它们的DNA逐渐发生突变。这些突变中的大多数没有影响，但有些可以增强特定干细胞的生存和增殖能力，导致大量的血细胞携带相同的突变。这种被称为克隆造血的现象在10-20%的老年人中出现，并与患血癌的风险增加有关。但是克隆造血在血液系统外的许多其他类型的癌症患者中更为常见，并且与更快的肿瘤进展和更短的生存时间相关。

“然而，克隆造血的存在是否会导致不相关实体瘤的侵袭性表型还没有得到有力的解决，”Olga a . Guryanova说，她现在是佛罗里达大学医学院的副教授，也是佛罗里达大学健康癌症中心的成员，领导了这项新的JEM研究。

Guryanova及其同事决定研究克隆造血在结肠炎相关结肠癌(CAC)中的作用。炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是众所周知的结肠癌危险因素，克隆性造血在IBD和结肠癌患者中都很普遍。

研究人员通过将缺乏Dnmt3a拷贝的造血干细胞移植给克隆造血小鼠，从而产生了克隆造血小鼠。Dnmt3a是克隆造血患者中最常发生突变的基因。然后用诱导CAC发展的药物治疗小鼠。Guryanova的研究小组发现，在克隆造血的小鼠中，CAC发生得更频繁，发展得更快，导致肿瘤更大，组织病理学更差。

Guryanova和同事们确定，克隆造血促进CAC发展的一种方式是增加血管的数量，为肠道肿瘤提供生长所需的营养和氧气。阿西替尼(axitinib)是一种被FDA批准用于治疗晚期肾癌的药物，通过阻断这些额外血管的形成，可以抑制克隆造血小鼠CAC肿瘤的生长。相比之下，阿西替尼对无克隆造血小鼠CAC肿瘤的生长几乎没有影响。

Guryanova说:“我们的研究结果表明，骨髓干细胞中Dnmt3a的改变可以通过多种机制对CAC的发展产生深远的影响，其中一些机制可能是治疗靶点。”“我们的发现首次巩固了克隆造血与实体瘤严重程度之间的因果关系，并确定了潜在的治疗策略。”

文章标题

Hematopoietic-specific heterozygous loss of Dnmt3a exacerbates colitis-associated colon cancer