原代或多能干细胞来源的基底细胞移植重建气道干细胞

来自再生医学中心(CReM)的研究人员发现了一种将工程细胞植入受伤肺组织的新方法。CReM是波士顿大学和波士顿医学中心的合资企业。这些发现可能会为肺气肿、肺纤维化和COVID-19等肺部疾病的治疗带来新的方法。这两项研究描述了工程肺干细胞的方法，并将其移植到没有免疫抑制的实验性损伤肺中。

　　

再生医学中心(CReM)是波士顿大学和波士顿医学中心的合资企业，该中心的研究人员发现了一种将工程细胞移植到受伤肺组织中的新方法。这些发现可能会为肺气肿、肺纤维化和COVID-19等肺部疾病的治疗带来新的方法。这两项研究描述了工程肺干细胞的方法，并将其移植到没有免疫抑制的实验性损伤肺中。

20多年来，领导这项工作的科学家们一直在寻找一种将细胞植入受损肺组织的方法，目的是再生肺气道或肺泡。他们怀疑，为了使移植长期有效，重建肺的干细胞或祖细胞“室”(有时也被称为干细胞壁龛)将是很重要的。他们首先专注于开发在实验室中使用多能干细胞设计每个肺干细胞或祖细胞的方法，然后开发将这些细胞移植到肺受损的实验小鼠模型中的方法。

在他们的研究“通过移植原代或多能干细胞衍生的基底细胞重建气道干细胞”中，CReM的研究人员将重点放在了肺气道上。这些气道由一层上皮排列，上皮上有被称为“基底细胞”的干细胞，这些干细胞在生命中负责维持这些气道。

“通过在实验室培养皿中将实验模型和人类多能干细胞分化为气道基底细胞，我们随后能够在活体组织中使用这些细胞重建受伤气道模型的干细胞区室。这导致了工程基底细胞在免疫功能模型中的终身植入。“因为这些细胞作为基底细胞(气道的正常干细胞)移植，它们能够自我更新或通过分裂复制自己，并产生其他类型的细胞，这些细胞共同形成功能性气道上皮，”通讯作者、波士顿大学乔巴尼安和阿维迪安医学院的大卫·c·塞尔丁医学教授、CReM主任达雷尔·科顿医学博士解释说。

在他们的第二篇论文“psc衍生的肺上皮细胞植入免疫能力强的小鼠的持久肺泡植入”中，CReM的研究人员将目标对准了肺气囊，即肺泡。Kotton和他的团队开发了将工程细胞植入肺泡的方法，肺泡是肺中负责气体交换的区域。移植细胞形成两种类型的肺泡细胞，称为1型和2型肺细胞。由于2型肺细胞在整个生命过程中都是肺泡的祖细胞，因此从移植的工程细胞中形成新的2型肺细胞可以确保细胞自我更新和分化，从而长期维持肺泡。

研究人员认为，利用多能干细胞改造的细胞重建气道和肺泡中的肺干和祖细胞是一项重要的发现，对未来治疗涉及损伤、变性或突变的肺部疾病具有许多意义。“由于诱导多能干细胞可以生成(万能)从血液或皮肤的任何个人通过重组技术,我们希望这项工作将有助于铺平了道路对发展新的治疗方法,则可以由任何肺部疾病患者,分化成肺干细胞在实验室,并用于移植重建健康的呼吸道和肺泡上皮组织的方式是耐用和功能,“第一篇论文的第一作者、波士顿大学科顿实验室的医学博士兼博士生马丁·马说。

对于那些患有遗传性肺部疾病(如囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍)的人来说，在移植前可以在实验室对iPSCs进行基因编辑，这意味着新移植的细胞将纠正其基因突变，应该没有疾病。第二篇论文的第一作者、Kotton实验室的博士后Michael Herriges博士补充说:“由于这些细胞将是患者自身的细胞，只在校正基因上有所不同，理论上它们在移植回患者体内后不应该被排斥，从而避免了任何免疫抑制的需要，正如我们在免疫能力实验模型中进行的两次概念验证同基因移植研究中所证明的那样。”

根据Kotton的说法，这些论文代表了20年研究的高潮。“虽然肺气肿、肺纤维化和COVID-19等肺部疾病的治疗将需要更多的研究，但我们希望那些携带导致肺气道或肺泡损伤的基因突变的人，比如患有家族性肺病的儿童或成人，未来可能会通过这种方法得到治疗。”

参与这些研究的其他波士顿大学研究人员包括:芬恩霍金斯，MBBCh;Xaralabos (Bob) Varelas博士Andrew Berical，医学博士;Bibek Thapa博士;杰克·勒·苏尔;Andrew Lunel博士;玛丽·卢·比尔曼;王飞亚，MA;Pushpinder Bawa博士;Anat Kohn，医学博士;Alex Ysasi博士;清川博文，MD, PhD;泰勒·马特、玛丽亚·扬波尔斯卡娅;黄洁，博士;以及Pankaj Mehta博士。

这些研究的资金由国家心脏，肺和血液研究所(资助U01HL134745, U01HL134766, U01HL148692, R01HL095993)，波士顿大学Kilachand多细胞设计项目，Paul G. Allen家庭基金会和囊性纤维化基金会提供。