这种病毒携带秘密“抗癌”武器

科学家发现了一种治疗与爱泼斯坦-巴尔病毒相关的胃癌的潜在靶点。

　　

Wistar研究所Ellen和Ronald Caplan癌症中心基因表达与调控项目副教授Italo Tempera博士及其合作者的研究表明，一种名为地西他滨的表观遗传活性化合物通过表观遗传修饰癌症的DNA来破坏EBVaGC的基因组，这一发现为治疗EBVaGC提供了一种新方法的潜力。

Caplan说:“我们所发现的基本上是这种癌症内部的一个自毁按钮，我们的论文表明，我们找到了按下这个自毁按钮的方法。正常情况下，潜伏病毒重新激活并开始杀死细胞是一件坏事。但是，通过使用表观遗传信号，在这些癌细胞中重新启动病毒分解过程，我们有效地让病毒杀死了它首先负责的癌细胞。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的一项研究计划项目拨款(也称为p01系列拨款)的支持，包括来自Wistar研究所、科里尔医学研究所和哈佛医学院布里格姆妇女医院的科学家。

在EBVaGC中，癌细胞的DNA是高甲基化的:DNA含有高比例的附着5-甲基的胞嘧啶(相对于正常的、未甲基化的胞嘧啶)。作为基因表达的沉默者，DNA甲基化使EBV保持潜伏。这种甲基化模式在调节癌细胞内EBV潜伏-裂解周期中起着重要作用。DNA甲基化作为一种表观遗传因素，通常作为基因沉默机制发挥作用，特别是在基因组的某些区域;甲基化的基因仍然存在于基因组中——甲基化不会删除遗传信息——但甲基化可以阻止基因编码的蛋白质被转录。

为了破坏这种表观遗传特征，研究人员转向地西他滨，一种以降低DNA甲基化水平(即DNA低甲基化)的能力而闻名的化合物。Tempera和他的合著者用地西他滨治疗了来源于EBVaGC肿瘤的两种细胞系。通过各种表观遗传分析技术评估，与对照组相比，接受治疗的细胞系显示出基因组DNA甲基化的大量减少。

在观察地西他滨治疗EBVaGC的效果时，Caplan的团队发现了癌症表观遗传谱的显著破坏。地西他滨处理EBVaGC内的EBV基因组导致EBVaGC表观基因组广泛且基本一致的低甲基化(少数区域例外)。Caplan和他的合著者发现地西他滨治疗的低甲基化作用重新激活了癌细胞中潜伏EBV的分解周期。由于裂解对细胞是致命的，因此与EBV相关的胃癌中裂解的表观遗传再激活为EBVaGC的特定亚群提供了一种有希望的潜在治疗方法。

“现在我们知道，我们可以使用爱泼斯坦巴尔病毒的表观基因组来对抗它所影响的胃癌——这是一种令人兴奋的潜在癌症治疗方法，我们研究了表观遗传模式和疾病生命周期之间的相互作用，”Caplan解释说。

Sarah Preston-Alp, Lisa Beatrice Caruso, Chenhe Su, Kelsey Keith, Samantha S. Soldan, Davide Maestri, Jozef Madzo, Andrew Kossenkov, Giorgia Napoletani, Benjamin Gewurz, Paul M. Lieberman, Italo Tempera. Decitabine disrupts EBV genomic epiallele DNA methylation patterns around CTCF binding sites to increase chromatin accessibility and lytic transcription in gastric cancer. mBio, 2023