Nature发现癌细胞和免疫系统之间的新关系：癌症是如何重新连接一个关键免疫途径来扩散的

　　

研究摘要：

• 新的研究表明，通常保护人体免受病毒和癌症侵害的关键免疫途径——STING途径，实际上是如何抑制免疫反应并帮助癌症扩散的。

• 当STING持续被激活时，它会导致脱敏和下游信号的重新布线，从而抑制产生的抗肿瘤免疫，从而帮助癌症转移。

• 研究结果表明，基于生物标志物的方法可以帮助确定哪些患者可能从STING激活中受益，哪些患者可能从STING抑制中受益。

• 该研究还揭示了为什么STING激活迄今为止在早期临床试验中表现出有限的疗效。

• 这一发现是通过一种被称为ContactTracing的新计算方法揭示的，该方法可以预测肿瘤微环境中细胞间的相互作用和对这些事件的反应。这种方法为理解细胞类型之间的合作是关键的疾病状况带来了希望。

由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和威尔康奈尔医学中心的研究人员领导的一项研究发现了癌细胞和免疫系统之间的新关系，并展示了癌症如何自私地劫持通常有益的免疫途径。

通常，激活这一关键的免疫途径：被称为STING途径，会引发强烈的炎症反应，保护身体免受外来和不健康细胞的侵害。但研究人员发现，长时间激活同一途径会导致脱敏，并最终导致细胞信号的“重新布线”，从而帮助和教唆癌症的扩散。

Samuel Bakhoum博士说，“你可能会把它想象成汽车报警器，如果它很少响起，那就会引起你的注意。但如果它一直在响，你就会习惯它，把它放在一边。”

研究结果发表在8月23日的《自然》杂志上，有助于解释为什么激活STING的药物(STING激动剂)在晚期癌症患者的临床试验中失败，并表明，与直觉相反，许多患者实际上可能受益于阻断STING激活的药物(STING抑制剂)。

Bakhoum博士说:“已经有数百万美元投资于激活STING途径来对抗癌症的药物，到目前为止，在临床试验中，它们还没有显示出显著的抗癌功效。在实验室里，这些药物很有希望，但在一项对47名患者的试验中，只有两名患者的癌症出现了部分反应。在另一项超过100名患者的试验中，STING激动剂与另一种免疫疗法联合使用，总有效率为10%。因此，推动这项研究的问题是，“尽管在临床前环境中有这样的希望，为什么它们不起作用?”’”

该团队的发现是通过在该研究的另一位资深作者Ashley Laughney博士的实验室开发一种创新的计算工具而成为可能的。Ashley Laughney博士是威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)生理学和生物物理学助理教授。

这种方法被称为ContactTracing，它可以预测细胞间的相互作用，还可以检测肿瘤生长过程中不同细胞对刺激的反应。通过将相互作用绘制成一种曼陀罗状的图案，该工具揭示了STING途径的长期激活导致细胞信号的变化，从而吸引抑制肿瘤内部和周围区域免疫反应的细胞。

“这不仅仅是记录A型细胞是否可能与B型细胞相互作用的另一种工具，我们正在研究这些相互作用是否以及如何影响接收信号的细胞。”

该研究由来自Bakhoum和Laughney实验室的四名共同第一作者组成的团队领导：Bakhoum实验室的博士后研究员Jun Li、高级研究技术人员Mercedes Duran博士、计算科学家Melissa Hubisz博士，以及来自劳尼实验室的三机构计算生物学和医学研究生Ethan eele。

当细胞分裂失控时

这项研究的核心是一种被称为染色体不稳定性的现象。

Bakhoum博士实验室参与了MSK人类肿瘤和发病机制项目，他说:“这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，正常的细胞分裂过程变得混乱。”

他解释说，如果染色体是身体的指导手册，那就像有一些细胞最终会有很多复制和/或缺失的页面。

Bakhoum博士说:“我们知道染色体不稳定是癌症扩散能力的重要驱动因素，也就是转移。我们在这里发现，免疫系统在这个过程中起着核心作用。”

癌细胞和免疫系统之间的合作是由STING驱动的

MSK和威尔康奈尔医学的研究人员之前的一项合作也发表在《自然》杂志上，该合作表明，由染色体不稳定引发的复杂事件链导致了驱动癌症转移的细胞变化。

为了弄清楚免疫系统的作用，这项新研究使用了免疫系统功能完全或免疫系统功能严重削弱的癌症小鼠模型。研究人员还观察了染色体不稳定性高低的肿瘤细胞，以及缺少STING1基因的细胞。这种基因产生一种叫做STING的蛋白质，当检测到细胞质中的外来DNA分子时，这种蛋白质会激活炎症反应。

“我们发现，这种效果在很大程度上取决于免疫系统，基本上，染色体不稳定的癌细胞和免疫细胞之间存在着邪恶的合作，而这种合作是由STING驱动的。”

小鼠癌症模型的结果随后在健康细胞和人类患者的肿瘤样本中得到验证。

例如，研究人员用STING激动剂(为人类患者开发的药物的基础)治疗一种简单类型的细胞，称为成纤维细胞，并观察到强烈的初始免疫反应。

“但到了第五天，你基本上就没有免疫反应了，细胞很快对这种促炎途径变得不敏感，这反映了我们在癌细胞中看到的反应。相反，细胞开始发出抑制免疫反应的应激反应信号，从而产生相反的效果。”

深入研究复杂的细胞间相互作用

科学家们使用了一种叫做单细胞测序的技术来了解肿瘤内部和周围所有不同的细胞参与者(也称为肿瘤微环境)。该技术允许对所有类型的细胞进行详细分析，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞和肿瘤细胞，以及它们表达的配体和受体。值得注意的是，为了进行通信，细胞通常会释放与靶细胞表面的互补受体结合的配体，从而引发靶细胞行为的改变。虽然大多数预测细胞间相互作用的方法仅仅基于互补配体-受体对的相互表达，但研究小组关注的是它们的相互作用是否真的改变了接收信号的细胞。

“我们最重要的发现之一是，改变染色体不稳定性的水平或STING的激活会极大地改变肿瘤内部和周围环境的反应，”Laughney博士说。

为了了解癌细胞和不同免疫细胞之间的有效相互作用，研究人员开发了ContactTracing。通过设计，该工具利用了现实世界生物学的可变性，而不需要事先的知识。

该方法基于一个简单的前提，即在给定的肿瘤中，存在固有的生物多样性，并非每个癌细胞都会分泌相同的结合分子或配体。Laughney博士解释说，并不是每个免疫细胞都会为这种配体表达正确的受体。

因此，通过比较相互作用的细胞和不相互作用的细胞，该工具可以让科学家更清楚地了解两者之间的相互作用究竟改变了什么。

她说:“当你观察在癌症微环境中引发反应的影响时，那些染色体不稳定的癌细胞上的所有配体都与一种特定的细胞应激反应有关——这种反应恰好涉及STING。”

当同样的相互作用在低染色体不稳定性或从癌细胞中耗尽STING的情况下被检测时，它们会引发不同的反应——一种攻击癌细胞的强烈免疫反应。

Laughney博士指出，新的ContactTracing方法还可以帮助阐明细胞间相互作用至关重要的生物学和疾病的其他领域。

研究结果提示治疗机会

Bakhoum博士说，这项研究的结果表明，对于许多由染色体不稳定性驱动的晚期癌症患者来说，改善治疗方法是一个机会。

他说:“在这些患者中激活STING不是很有效的原因似乎是，由于染色体不稳定途径的持续激活，大多数患者的细胞已经对它脱敏了。与直觉相反，这些患者实际上可能受益于STING抑制。”

在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中，用STING抑制剂治疗小鼠可减少染色体不稳定性驱动的转移。

此外，Bakhoum博士说，通过确定肿瘤仍能对STING激活产生强烈反应的患者亚群，医生可以选择更好的STING激动剂候选药物。

原文标题：

Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability