翻译后SUMO化修饰在缺氧性肺动脉高压中的关键调控机制

　　

肺动脉高压是一种难治性、高致死性的疾病，深入研究其发病机制与病理过程，对研发靶向药物与诊疗方式具有重要的指导意义。缺氧性肺动脉高压是肺动脉高压（PH）的主要类型，由于肺动脉压力和肺血管阻力的增加，最终导致右心室衰竭和死亡，是一类典型的肺血管重塑性疾病。临床上，慢性缺氧是缺氧性肺动脉高压的主要诱导剂和促进剂，而肺动脉氧分压的降低进一步促进肺动脉高压的发展。尽管已有大量研究表明缺氧诱导因子（HIFs）信号在早期缺氧中对血管系统起着重要调控作用，然而肺动脉系统如何响应长期持续性缺氧的机制尚不明确。

2023年8月17日，浙江大学生命科学学院余路阳教授团队在心血管领域顶尖杂志Circulation Research上发表题为“Endothelial FIS1 DeSUMOylation Protects Against Hypoxic Pulmonary Hypertension”的研究论文，首次阐明了线粒体蛋白FIS1的去SUMO化修饰通过维持内皮线粒体稳态，适应性地保护肺动脉功能和抑制缺氧性肺动脉高压；肺动脉内皮中FIS1 去SUMO化-SUMO化转变是缺氧性肺动脉高压的重要发病机制。研究为缺氧性肺动脉高压等相关缺氧性心血管疾病的预防和治疗提供了新思路。

内皮细胞作为血液与血管壁的交界面，是感知和响应血流动力学、体液以及血管缺氧刺激的前线，并将反应性信号传递给血管中膜及外膜，因此内皮功能障碍是大多数血管重塑和疾病的常见初始事件。内皮缺氧介导的内皮功能障碍被认为是肺动脉高压和其他缺氧性血管疾病缺氧性血管重塑的主要原因。

团队研究者首先通过研究处于不同临床病理阶段的缺氧相关肺动脉高压（PH）患者的肺组织标本及非PH肺组织标本为出发点，确定去SUMO化酶SENP1介导的去SUMO化修饰与肺动脉内皮线粒体重塑相关联。通过检测来自非PH供体和不同病理阶段的PH患者的肺动脉内皮细胞和不同低氧时间下的人肺动脉内皮细胞中的SENP1表达分布与线粒体分裂蛋白FIS1的SUMO化修饰水平，明确了短期缺氧下，肺内皮SENP1由细胞核易位至内皮线粒体从而增强FIS1的去SUMO化，进而阻止线粒体过度分裂。而长期缺氧下，由于SENP1的缺失而导致FIS1的过度SUMO化修饰是破坏线粒体动力学平衡的关键因素。进一步地，研究者基于质谱的蛋白质组学分析以及线粒体-内质网膜偶联结构（MAM）的亚细胞器分离技术、免疫共沉淀、透射电镜及成像、钙成像/电流、流式细胞术、细胞耗氧率 (OCR) 和细胞外酸化率（ECAR）监测等研究手段，揭示了短期缺氧下，内皮SENP1的线粒体易位介导的FIS1去SUMO化修饰通过促进FIS1和MFN2（线粒体融合蛋白2）和VDAC1（电压依赖性阴离子通道1）蛋白间的相互作用，从而维持了线粒体动力学平衡与结构完整性，以及MAM中的内质网-线粒体间的钙通讯，从而保持肺内皮细胞功能和血管稳态。相对地，长期缺氧通过诱导miR-138而导致SENP1的降解，引发线粒体FIS1的过度SUMO化修饰，导致肺内皮线粒体功能障碍和内皮代谢重编程，进而加剧内皮功能损伤与PH发展。在体内，通过将稳定SUMO修饰的FIS1（SUMO-FIS1）特异性引入小鼠内皮细胞会加重内皮损伤、肺血管重构与PH病理表型；而通过将去SUMO化修饰的FIS1（FIS1-KR）特异性引入小鼠肺内皮细胞可显著改善肺内皮细胞功能障碍和缺氧性PH的发展。因此，肺内皮细胞SENP1介导FIS1的去SUMO化-SUMO化修饰在不同缺氧阶段下的转换是缺氧性PH的重要病理机制。

本研究由浙江大学生命科学学院余路阳教授实验室为主完成，工作受到了浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科、第一医院心内科、转化研究院，浙江省中医药大学基础医学院，北京大学基础医学院、耶鲁大学医学院等研究团队的协助和支持。浙江大学生命科学学院博士生周晓菲和蒋苑青为本文共同第一作者，余路阳教授为本文通讯作者。本研究受到国家重点研发专项、国家自然科学基金项目以及浙江大学创新团队项目和世界顶尖大学合作计划项目等的资助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.122.321200?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed