结直肠癌发病率逐年攀升，跟高脂肪饮食会改变肠道细菌有关

索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，高脂肪饮食如何改变肠道细菌和被胆汁酸修饰的消化分子，使小鼠易患结直肠癌。这一发现使科学家们更接近于了解结直肠癌的原因以及如何预防结直肠癌。

　　

近几十年来，50岁以下人群中结直肠癌的患病率有所上升。一个被怀疑的原因是:肥胖率和高脂肪饮食的增加。现在，索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，高脂肪饮食如何改变肠道细菌和被胆汁酸修饰的消化分子，使小鼠易患结直肠癌。

在2023年8月22日发表在《Cell Reports》上的这项研究中，研究小组发现，喂食高脂肪饮食的小鼠的特定肠道细菌水平增加。他们发现，这些肠道细菌会改变胆汁酸池的组成，从而引起炎症，并影响肠道干细胞补充的速度。胆汁酸是由肝脏产生的分子，被肠道用来帮助消化食物、吸收胆固醇、脂肪和营养物质。

索尔克基因表达实验室主任、通讯作者Ronald Evans教授说:“肠道微生物的平衡是由饮食决定的，我们正在发现肠道微生物群的变化是如何产生导致癌症的问题的。这为降低癌症风险的干预措施铺平了道路。”

2019年，Evans和他的同事们在小鼠身上展示了高脂肪饮食如何提高整体胆汁酸水平。他们发现，胆汁酸的变化会关闭肠道中一种关键的蛋白质——法内脂X受体(FXR)——从而增加癌症的发病率。然而，这个故事中仍然有缺失的环节，包括肠道微生物群和胆汁酸是如何被高脂肪饮食改变的。

在这项新研究中，Evans的小组与加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight和Pieter Dorrestein的实验室合作，研究了高脂肪饮食动物消化道中的微生物组和代谢组——饮食和微生物衍生小分子的集合。他们研究了一种基因突变的小鼠，这种突变使它们更容易患结直肠肿瘤。

科学家们发现，虽然喂食高脂肪食物的小鼠的肠道中有更多的胆汁酸，但它们的种类较少，某些胆汁酸的含量更高，这些胆汁酸被肠道细菌改变了。他们还表明，这些经过修饰的胆汁酸影响了肠道中干细胞的增殖。当这些细胞不经常补充时，它们就会积累突变——这是促进癌症生长的关键一步，而癌症通常是由这些干细胞产生的。

“我们才刚刚开始了解这些细菌结合的胆汁酸及其在健康和疾病中的作用，”索尔克大学的科学家Michael Downes说。

高脂肪饮食小鼠的微生物组也存在显著差异:与非高脂肪饮食小鼠的微生物组相比，这些小鼠消化道中肠道细菌的种类较少，含有不同的细菌。其中两种细菌——Ileibacterium valens和Ruminococcus gnavus——能够产生这些改性胆汁酸。

科学家们惊讶地发现，高脂肪饮食实际上对微生物群和改良胆汁酸的影响比增加动物癌症易感性的基因突变更大。

“我们已经确定了高脂肪饮食如何影响肠道微生物群，重塑胆汁酸池，将肠道推向炎症和疾病相关的状态，”共同第一作者Ting Fu说，他是Evans实验室的前博士后研究员。

研究人员认为，高脂肪饮食改变了微生物群的组成，促进了像I. valens和R. gnavus这样的细菌的生长。这反过来又提高了改良胆汁酸的水平。在一个恶性循环中，这些胆汁酸创造了一个更加炎症的环境，可以进一步改变肠道细菌的组成。

“我们已经解构了为什么高脂肪饮食对你不好，并确定了高脂肪饮食中爆发的特定微生物菌株，”分子与发育生物学主席Evans说。“通过了解问题所在，我们对如何预防和扭转它有了更好的了解。”

未来，该团队将研究动物开始食用高脂肪饮食后，微生物群和胆汁酸的变化速度。他们还计划研究如何通过靶向FXR(他们之前发现与胆汁酸变化有关的蛋白质)来逆转高脂肪饮食对癌症的相关影响。

Paired microbiome and metabolome analyses associate bile acid changes with colorectal cancer progression