《Cell Stem Cell》TET2基因缺乏如何促进急性髓性白血病的发展

科学家们已经确定了TET2基因的低水平是如何在动物模型中促进急性髓性白血病的快速生长的。

　　

由希望之城贝克曼研究所西姆斯/曼恩家族基金会系统生物学主席Jianjun Chen博士领导的研究小组发现，TET2缺乏引发了一系列生化变化，增强了骨髓癌的扩散能力。这些变化包括:

• 驱使恶性干细胞从血液中移动到它们起源的骨髓区域。这种称为生态位的家庭微环境保护细胞的生存以及分裂和自我复制的能力。

• 增加一种名为TSPAN13的蛋白质的表达，这种蛋白质向白血病干细胞发出信号，让它们回到骨髓生态位。

• 导致RNA基胞嘧啶甲基化形式的形成，从而增强TSPAN13信使RNA的稳定性，导致TSPAN13蛋白的表达增加。

• 激活称为TSPAN13/CXCR4轴的信号通路，增加恶性干细胞返回(即归巢)到骨髓生态位和自我复制，从而导致白血病的快速发展。

通过扩大对TET2影响急性髓系白血病发展的多种途径的理解，该发现指出了治疗该疾病的新的潜在治疗靶点。

Chen说:“这项研究为急性髓性白血病发展的细胞和分子机制提供了新的见解。我们的研究结果强调了在TET2突变或转录抑制患者中重新激活TET2信号的治疗潜力。同样令人兴奋的是，这种策略可以应用于其他类型的TET2缺乏的癌症。”

急性髓系白血病的特点是未成熟白血病干细胞的快速分裂和扩散。超过一半的患者复发，5年生存率只有30%。弄清楚如何摧毁这些细胞对于有效治疗这种疾病至关重要。

TET2缺乏与染色体异常或基因突变导致的白血病相关癌蛋白协同作用，驱动白血病的发生发展，增强恶性干细胞的分裂和扩散能力。然而，直到现在，这些过程背后的细胞和分子机制仍然不清楚。

在分析来自癌症基因组图谱的数据时，Chen和他的同事发现TET2的低表达或突变与患者的预后差和较短的总生存率有关。与健康对照组相比，急性髓系白血病患者TET2表达明显抑制。这使得研究小组开始研究TET2在疾病发展中的临床相关性。

Yangchan Li, Meilin Xue, Xiaolan Deng, Lei Dong, Le Xuan Truong Nguyen, Lili Ren, Li Han, Chenying Li, Jianhuang Xue, Zhicong Zhao, Wei Li, Ying Qing, Chao Shen, Brandon Tan, Zhenhua Chen, Keith Leung, Kitty Wang, Srividya Swaminathan, Ling Li, Mark Wunderlich, James C. Mulloy, Xiaobo Li, Hao Chen, Bin Zhang, David Horne, Steven T. Rosen, Guido Marcucci, Mingjiang Xu, Zejuan Li, Minjie Wei, Jingyan Tian, Baiyong Shen, Rui Su, Jianjun Chen. TET2-mediated mRNA demethylation regulates leukemia stem cell homing and self-renewal. Cell Stem Cell, 2023; 30 (8): 1072