免疫治疗药物组合有助于延长转移性黑色素瘤患者的生命

　　

由加州大学洛杉矶分校研究人员共同领导的一个研究小组表明，一种免疫治疗药物组合可以作为一种有效的二线治疗方法，用于对广泛使用的免疫治疗药物PD-1抑制剂有耐药性的侵袭性和致命类型的黑色素瘤患者。

在临床试验中，研究人员发现，联合疗法可以延长患者在癌症没有恶化的情况下生存的时间，即所谓的无进展生存期，并有助于克服对先前免疫疗法的耐药性，使更多的患者从治疗中受益。

该方法结合了免疫治疗药物ipilimumab和nivolumab，与接受目前ipilimumab单独标准治疗的患者相比，这种组合不仅显示出更长的无进展生存期，而且对治疗的总体反应率也更高。

这项多中心临床试验的结果是由美国国家癌症研究所资助的SWOG癌症研究网络进行的，并在《自然医学》杂志上发表。

“研究结果改变了实践，”该研究的资深作者安东尼·里巴斯博士说，他是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的医学教授，也是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心肿瘤免疫学项目的主任。“对于之前的免疫治疗没有反应的癌症患者，联合疗法应该是首选的药物方案。”

ipilimumab和nivolumab都是免疫检查点抑制剂，通过阻断体内阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质起作用。Nivolumab，也被称为PD-1抑制剂，阻断T细胞上称为PD-1的免疫检查点蛋白。Ipilimumab，也被称为CTLA-4抑制剂，阻断CTLA-4蛋白。这些抑制剂可以帮助恢复T细胞攻击癌细胞的自然能力。

目前，晚期转移性黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂作为一线防御。虽然这些检查点抑制剂在治疗各种晚期癌症方面取得了重大进展，但超过50%的转移性黑色素瘤肿瘤对这种药物有抗药性。当出现耐药性时，患者通常会转而使用CTLA-4抑制剂。

在这项研究之前，尚不清楚癌症对PD-1抑制剂耐药的患者是否可以继续使用PD-1药物与CTLA-4抑制剂联合使用，或者是否应该切换到单独使用CTLA-4抑制剂。

“这种组合有可能通过同时阻断两个主要的免疫检查点，更好地激活免疫系统来对抗癌症，增加癌症中的免疫浸润，从而克服对单独抗pd -1的耐药性，”里巴斯说，他也是Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员。

为了观察联合治疗是否比单独使用CTLA-4抑制剂作为二线治疗更有效，研究人员在多中心临床试验中招募了91名患者，他们已经接受了抗pd -1免疫治疗药物的治疗，而没有接受抗CTLA-4药物的治疗。所有入选的患者都患有癌症，对目前的治疗没有反应。68名患者被随机分配接受伊匹单抗和纳武单抗联合治疗，23名患者只接受伊匹单抗治疗。

研究小组将无进展生存期作为主要终点，还考察了其他因素，如免疫细胞浸润肿瘤的情况、癌症对治疗的反应、患者的寿命和副作用。

研究小组发现，与单独接受伊匹单抗治疗的患者相比，接受联合治疗的患者无进展生存期提高了37%。接受联合治疗的患者也有更高的反应率，28%的患者看到肿瘤缩小，而单独接受伊匹单抗治疗的患者只有9%。

副作用与之前已知的这种药物组合相似，最常见的严重不良事件是腹泻，易普利姆单抗单独使用或联合使用的发生率相同。

Ribas说:“我们发现大约三分之一接受免疫疗法联合治疗的患者预后有所改善。”“在这项研究中测试的测序免疫疗法是我们努力更好地定制治疗方案，同时限制副作用暴露的下一步。晚期黑色素瘤患者可以预先接受抗pd -1治疗，如果没有反应，只添加抗ctla -4易匹单抗，因此只有需要联合治疗的患者才会暴露在增加的毒性中。”

该研究由SWOG、美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所资助。

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Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial