线粒体功能受损可能与精神分裂症有关

罗格斯大学的研究人员发现线粒体功能与精神分裂症的发展可能存在联系

　　

罗格斯大学(Rutgers)和埃默里大学(Emory University)的研究人员通过研究已知最强烈的遗传风险因素，对精神分裂症的发病机制有了更深入的了解。

当3号染色体的一小部分缺失时——被称为3q29缺失综合症——患精神分裂症的风险会增加约40倍。研究人员现在已经分析了两种3q29缺失综合征模型中基因活性改变的重叠模式，包括使用CRIPSR进行基因缺失改造的小鼠，以及用于研究疾病的人脑类器官或3D组织培养。这两个系统都表现出线粒体功能受损。这种功能障碍会导致大脑能量不足，并导致精神症状和紊乱。

罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院精神病学、神经科学和细胞生物学副教授Jennifer Mulle说:“我们的数据有力地支持了线粒体失调是精神分裂症发展的一个因素这一假设。”她的文章发表在《科学进展》(Science Advances)上。“线粒体动力学和神经元成熟之间的相互作用是一个需要进一步详细和严格研究的重要领域。”

Mulle是罗格斯大学高级生物技术和医学中心的成员，他和同事们在2010年首次发现3q29缺失是精神分裂症的一个风险因素。这一发现与对精神分裂症的另一个遗传风险因素——22q11缺失综合征(或称DiGeorge综合征)的研究相一致，后者也被发现与线粒体功能紊乱有关。

“对于与精神分裂症相关的基因变异，我们想要了解细胞水平上的主要病理，”埃默里大学医学院细胞生物学助理教授、该研究的共同主要作者Ryan Purcell说。“这给了我们一个立足点，可能有助于突破精神分裂症的多基因复杂性，更好地理解神经生物学。”

大约每3万人中就有一人天生患有3q29缺失综合症。除了增加患精神分裂症的风险外，3q29缺失还可能导致智力残疾、自闭症谱系障碍和先天性心脏缺陷。3q29缺失对精神分裂症风险的影响比任何已知的基因变异都要大，但缺失中单个基因的作用仍在研究中。

各种与精神分裂症相关的染色体缺失损害线粒体的发现与该领域的预期背道而驰，该领域认为这种突变应该改变连接神经元的突触中的蛋白质。然而，线粒体对高能量突触的功能至关重要，所以这些模型可能并不冲突。

同样令人惊讶的是，3q29细胞的线粒体功能低下，因为缺失的22个基因中只有一个似乎编码了线粒体中的蛋白质。然而，研究人员说，该基因或间隔内的其他基因可能会调节线粒体蛋白质的产生或输入。

线粒体存在于每个细胞中，从糖或脂肪中产生能量。有时这个过程是有氧的(从吸入的空气中获得额外的氧气)，有时是厌氧的(没有氧气)。

由于线粒体功能的改变，3q29细胞缺乏代谢灵活性，这意味着它们的线粒体难以适应能量来源的变化。这可能会干扰神经元的发育，因为成熟的神经元在分化时需要转向依赖有氧能量的产生。

研究结果说明了3q29基因的缺失是如何影响整个身体的，而不仅仅是大脑:对线粒体的影响在肾细胞和脑细胞中都可以看到。患有3q29缺失综合征的个体也倾向于体型较小，可能是因为脂肪代谢改变。

“最终，我们想要了解像这样的细胞变化与特定的临床结果有关，这可能有助于设计更有效的治疗策略，”Purcell说。

Cross-species analysis identifies mitochondrial 1 dysregulation as a functional 2 consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion