eLife：预防脂肪肝疾病的新药物靶点

根据今天发表在《eLife》上的一项研究，科学家发现了一种治疗人类无法治愈的脂肪肝的潜在新药靶点。他们从小鼠和人类肝脏活检中发现，针对肝脏中主要存在的受体可以帮助防止脂肪堆积，阻止非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展或进展。

　　

NAFLD是一种无症状的疾病，脂肪在肝脏中堆积。它影响到全世界约25%的人口，如果不加以治疗，它将占所有慢性非传染性疾病(如2型糖尿病、心脏病和慢性肾病)的约85%。它还会导致一种叫做非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病，肝脏中疤痕组织的积累(肝硬化)，以及潜在的肝癌。它是由脂质代谢紊乱、营养过剩或营养不良、炎症、病毒感染或肝损伤引起的。

“增加体育活动和减少卡路里可以帮助控制NAFLD，但这种生活方式的改变只在早期阶段有效，”中国广东广州大学的首席作者Mengyao Wu解释说。“一旦发生NASH，没有药物可以逆转肝脏中过多的脂肪储存。因此，我们迫切需要解开NAFLD的机制，为开发诊断测试和经济有效的治疗方法找到目标。”

Wu和他的同事们把注意力集中在肝脏中发现的一种高水平的分子——粘附G蛋白偶联受体(Adgrf1)，该受体于2002年首次被发现。作为G蛋白偶联受体(GPCR)家族的一员，它属于细胞表面最大和最多样化的受体家族，其中许多是已批准药物的关键靶点。尽管其他一些GCPRs已被证明在NAFLD中发挥作用，但它们并不只存在于肝细胞中，并且可能对其他主要器官产生副作用。相比之下，Adgrf1主要存在于肝脏中，但其在肝脏中的功能尚未确定。

在这项研究中，Wu和同事们首先观察了高脂肪饮食对小鼠肝脏中Adgrf1水平的影响。他们发现，在高脂肪饮食后，小鼠肝细胞中的Adgrf1水平急剧下降，这可能是NAFLD的一个新的标志。

接下来，他们观察了改变Adgrf1水平对肝细胞内代谢的影响。Adgrf1过表达对瘦人体重、空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗均无显著影响。但是，当高脂肪饮食后Adgrf1水平没有降低时，老鼠就有了糖尿病的特征——表现出更高的空腹血糖和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗。

为了确定这些变化是由Adgrf1引起的，研究小组使用了一种基因治疗方法来阻断肥胖小鼠的Adgrf1。在患有脂肪肝疾病的肥胖小鼠中，抑制Adgrf1可改善空腹血糖和胰岛素敏感性。此外，阻断Adgrf1也减少了肝细胞内的脂质积累，尽管血液中的脂肪循环水平仍然很高。抑制adgrf1的治疗也降低了肝酶水平，而肝酶是已知的肝损伤标志物。

为了弄清楚Adgrf1是如何产生这种效果的，研究小组对小鼠肝脏样本进行了RNA测序，以观察基因表达的变化。这揭示了硬脂酰辅酶a去饱和酶1 (Scd1)的变化，这是一种关键的脂肪促进酶，已知在NAFLD、循环系统疾病和糖尿病中发挥作用。他们的研究结果表明，Adgrf1也在脂肪合成中发挥作用。

接下来，他们利用一组公开的基因表达数据，从不同疾病进展水平的患者(从健康肝脏到NAFLD)的肝脏活检样本，检查了他们在小鼠身上的发现与人类的相关性。健康(无NAFLD)肥胖者的Adgrf1表达低于不超重的健康人，但令人惊讶的是，有NAFLD和肥胖的人与没有NAFLD的瘦人的Adgrf1表达相似。进一步的分析表明，这一令人惊讶的结果是由NAFLD患者肝脏中的炎症引起的，炎症会增加Adgrf1的水平。他们还发现，重度脂肪性肝病(脂肪变性)患者的活组织检查中Adgrf1水平高于轻度NAFLD患者。

综上所述，这些结果表明，减少Adgrf1的表达可能是一种潜在的保护机制，可以阻止肥胖人群肝脏中脂肪的过度积累。

“我们已经发现Adgrf1在调节肝脏脂肪代谢中的新作用的证据，”通讯作者、中国香港特别行政区香港理工大学副教授Chi-Ming Wong总结道。“我们的研究结果为进一步研究靶向Adgrf1治疗脂肪肝患者的安全性和有效性铺平了道路。如果得到证实，这将为患者提供一种新的治疗方法。”