理性化设计的mRNA纳米疫苗可增强肿瘤免疫治疗效果

　　

　　mRNA肿瘤疫苗是一种十分有潜力的癌症免疫疗法。然而，mRNA肿瘤抗原的递送受到多种生理因素的影响，导致其在体内快速被清除、缺乏淋巴结或树突状细胞靶向性、易降解、不易透过细胞膜及溶酶体屏障等。因此，提高mRNA抗原的递送效率，是改善mRNA肿瘤疫苗免疫治疗效果的关键。

　　2023年8月11日，上海药物所李亚平团队在National Science Review上发表了mRAN纳米疫苗方面的研究成果“STING agonist-boosted mRNA immunization via intelligent design of nanovaccines for enhancing cancer immunotherapy”。

　　该研究利用机器学习手段指导纳米疫苗的理性化设计，使其兼具高树突状细胞靶向性和高mRNA抗原呈递效率，实现mRNA抗原和环二核苷酸类STING激动剂的高效协同递送，提高了癌症免疫治疗效果。通过增强 mRNA 抗原和环二核苷酸类STING激动剂cGAMP的淋巴结靶向递送并增强抗原呈递，有效激活STING信号通路，激活抗肿瘤免疫应答与免疫记忆效应，提高对结直肠癌、黑色素瘤的免疫治疗效果。该研究为mRNA纳米肿瘤疫苗的理性化设计、构建与开发提供了新思路。

　　该研究建立了基于纳米载体数据库（2010-2021, web of science）的机器学习模型，确定了高效递送mRNA和cGAMP的纳米疫苗的关键参数，制备了基于苯硼酸接枝聚乙烯亚胺的mRNA/cGAMP 纳米复合物，并进一步包被阴离子脂质材料获得该纳米疫苗：（1）纳米疫苗的表面负电荷减少了与基质中带负电糖胺聚糖的作用，提高纳米疫苗在淋巴结蓄积；（2）纳米疫苗被淋巴结内抗原呈递细胞（APCs）摄取后，促进mRNA和cGAMP从内体向胞质释放，有效激活STING通路并诱导APCs呈递肿瘤抗原；（3）STING通路的激活促进IFN-I的释放，激活T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长和转移。与单独mRNA疫苗相比，基于该纳米疫苗的治疗策略在黑色素瘤和结直肠癌模型中展现出更强的抗肿瘤效果。

图 纳米疫苗的作用原理及机器学习指导纳米疫苗设计

　　上海药物所李亚平研究员、郑明月研究员和上海交通大学医学院王当歌研究员为本文的共同通讯作者，上海药物所博士生周蕾、易文哲、张泽弘为本文共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青促会和上海市科委等项目的资助。

　　全文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad214

（供稿部门：药物制剂研究中心；供稿人：尹琦）