Cell、Cancer Cell四篇论文公布重要成果：蛋白质如何驱动多种癌症类型的生长

在圣路易斯华盛顿大学医学院和世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟已经完成了对多种肿瘤类型中驱动癌症的蛋白质的深入分析，这些信息不能单独通过基因组测序来评估。了解蛋白质如何在癌细胞中起作用，提高了新疗法的前景。

　　

科学家们已经完成了对多种肿瘤类型中驱动癌症的蛋白质的深入分析，这些信息仅靠基因组测序是无法评估的。了解蛋白质如何在癌细胞中运作，就有望开发出阻断驱动癌症生长的关键蛋白质的新疗法，或触发对癌细胞产生的异常蛋白质的免疫反应的疗法。

在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院Broad研究所、哈佛大学、杨百翰大学和世界各地其他机构领导下，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驱动癌症的关键蛋白质以及它们是如何被调节的。

研究结果发表在8月14日的《细胞》和《癌细胞》杂志上。

临床蛋白质组学肿瘤分析联盟由美国国立卫生研究院(NIH)的国家癌症研究所资助。

华盛顿大学Li Ding博士说，“在我们努力开发更好的癌症治疗方法的过程中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是癌症基因组测序后的下一步，通过我们过去对癌细胞基因组的测序，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌症基因启动机制的细节——这些蛋白质和它们的调控网络实际上导致了不受控制的细胞分裂。我们希望这一分析将成为癌症研究人员寻求开发多种肿瘤新疗法的重要资源。”

研究人员分析了与10种不同类型的癌症有关的大约1万种蛋白质。Li Ding强调了这种大型分析中数据量的重要性。许多这些重要的致癌蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果单独研究肿瘤类型，就无法识别出来。而这项分析包括两种不同类型的肺癌，以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。

“许多驱动癌症的蛋白质存在于多种肿瘤类型中，但频率较低，当我们一起分析许多癌症类型时，我们增加了检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还使我们能够确定导致不同类型癌症的主要共同机制。”

除了单个蛋白质的功能之外，这些数据还使研究人员能够了解蛋白质如何相互作用以促进癌症的生长。如果两种蛋白质的水平相互关联，例如，当一种蛋白质处于高水平时，另一种蛋白质总是处于高水平——这可能表明这两种蛋白质是伴侣。破坏这种相互作用可能是阻断肿瘤生长的一种很有希望的方法。

这些研究，包括由Broad研究所的Ding和Gad Getz博士共同领导的一项研究，也揭示了蛋白质可以通过不同的化学方式改变其功能。研究人员记录了这种化学变化——被称为乙酰化和磷酸化的过程，如何改变DNA修复，改变免疫反应，改变DNA折叠和包装的方式，以及其他重要的分子变化，这些变化可以在驱动癌症中发挥作用。

这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。免疫疗法如检查点抑制剂通常对有很多突变的癌症最有效，但即使如此，它们也不是对所有患者都有效。研究人员发现，大量的突变并不总是导致大量的异常蛋白质，而异常蛋白质是免疫系统攻击肿瘤时的目标。

Ding说，“对于某些癌症，即使突变有可能产生肿瘤抗原，如果没有异常蛋白表达，或者非常少，这种突变可能不是治疗的目标，这可以解释为什么有些患者对免疫治疗没有反应，即使他们看起来应该。因此，我们的蛋白质组学研究涵盖了肿瘤抗原的表达谱，这对于设计针对特定突变的新免疫疗法特别有用。”

在另一项研究中，Ding的团队确定了DNA甲基化的模式，这是另一种可以影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是关键的癌症驱动因素。在一项重要的发现中，研究小组发现了一种分子开关，可以抑制某些肿瘤类型的免疫系统。

四项研究的最后一篇论文使该联盟使用的数据和分析资源可供更广泛的研究界使用。

“总的来说，这种跨越多种癌症类型的全面蛋白质组和化学修饰分析，结合我们对癌症基因组学的长期知识，提供了另一层信息，我们希望可以帮助回答许多关于癌症如何生长和设法逃避我们许多最佳治疗的持续问题。”

Ding实验室Yize Li博士是其中两篇论文的第一作者，一篇是关于致癌驱动因素的，另一篇是关于数据和资源的。Wen-wei Liang博士是这篇关于DNA甲基化的论文的第一作者，目前在Ding教授实验室攻读博士学位的Yizhe Song是这篇关于翻译后修饰的论文的共同第一作者。Matthew H. Bailey博士是Ding实验室的前博士生，现在是杨百翰大学的助理教授，是这篇关于致癌驱动因素的论文的第一作者之一。

文章标题

Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell. Aug. 14, 2023.

Geffen Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. Aug. 14, 2023.

Liang W, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.

Li Y, et al. and the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium. Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis. Cancer Cell. Aug. 14, 2023.