感染癌症的病毒使冷肿瘤“升温”并改善免疫治疗

　　

根据匹兹堡大学和UPMC研究人员在《实验医学杂志》上发表的一项新研究，给癌症感染病毒或溶瘤病毒配备肿瘤抑制基因货物可以刺激免疫系统，帮助免疫疗法缩小或完全清除小鼠体内的侵袭性肿瘤。这一结果为溶瘤病毒与免疫疗法相结合的临床试验铺平了道路。

溶瘤病毒是一种转基因病毒，它以快速分裂的肿瘤细胞为目标，避开正常细胞。溶瘤病毒最初被设计用来直接杀死癌细胞，但研究人员后来注意到，它们也会刺激免疫系统，这表明它们可以与其他癌症疗法结合使用，比如免疫检查点抑制剂，它可以解除免疫系统的刹车，使T细胞能够识别和攻击肿瘤。

“免疫检查点抑制剂只在已经被T细胞浸润的‘热’肿瘤中起作用，”资深作者Greg Delgoffe博士说，他是皮特医学院免疫学副教授，也是UPMC Hillman癌症中心肿瘤微环境中心主任。“溶瘤病毒可以帮助‘加热’冷肿瘤，因此它们与免疫疗法携手合作具有惊人的潜力，但它们还没有实现这一承诺。”

该研究的主要作者、德尔戈夫实验室的研究生克里斯汀·德珀表示，问题在于许多患者的肿瘤对溶瘤病毒没有反应。

她说:“对溶瘤病毒进行了许多有趣的实验室研究，但还没有转化为临床研究。”“我们想了解肿瘤抵抗这些病毒的机制，看看我们能做些什么来帮助患者。”

研究人员首先开发了一种头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系，这种细胞系对一种被称为牛痘的溶瘤病毒非常敏感。注射了病毒的肿瘤在一次剂量后消退。他们还开发了第二种癌细胞系，这种细胞系在其他方面相同，但对牛痘具有抗性。

在将这两种类型的细胞注射到小鼠体内并比较肿瘤生长的免疫学差异后，他们发现对牛痘的抵抗力是由高水平的一种称为TGF-β的信号蛋白驱动的，这种蛋白通过抑制免疫环境来促进癌症的生长。

该团队与皮特大学结构生物学教授Andrew Hinck博士合作，对牛痘进行了基因工程改造，使其携带一种编码TGF-β抑制剂的基因。

“TGF-β抑制剂非常有效。它们已经在临床试验过了，但它们通常是有毒的，因为它们是全身输送的。”德尔戈夫说。“使用溶瘤病毒的真正酷之处在于，它们将这种货物直接运送到肿瘤微环境中，因此它非常有针对性，也是一种更安全的治疗方法。”

当他们将改良的牛痘病毒注射到具有牛痘抗性的HNSCC小鼠体内时，肿瘤缩小了，大约50%的小鼠完全清除了肿瘤，与接受不携带TGF-β抑制剂的对照病毒的小鼠相比，存活率大大提高。重要的是，这种治疗没有引起任何自身免疫或毒性相关的副作用。

接下来，研究人员测试了修改后的病毒是否能在抗pd1免疫检查点抑制剂具有高侵袭性的黑色素瘤中发挥类似的作用。未接受治疗、抗pd1或对照牛痘的动物均在约24天内死亡，而接受改良病毒的动物中约有20%的肿瘤完全清除。

当改良痘苗与抗pd1联合使用时，效果最为显著。67%的小鼠肿瘤完全清除，生存期大大延长。

Delgoffe和他的团队希望他们改良的牛痘病毒的一个版本，他们已经授权给Kalivir免疫治疗公司，可以很快准备在人体临床试验中作为免疫检查点抑制剂的辅助剂，用于对这些免疫疗法没有反应的患者。

该研究的其他作者是Dayana Rivadeneira博士、Victoria Dean、William Gunn、Tianhong Yao、Drew Wilfahrt博士、Cynthia Hinck博士和Lukasz Wieteska博士，他们都来自皮特大学;康斯坦丁诺斯·朗托斯，德克萨斯大学的医学博士;范安德尔研究所的麦克莱恩·沃森博士;以及Kalivir免疫治疗公司的斯蒂芬·索恩博士。

文章标题

An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment