肿瘤抑制因子修复组织

几十年来，肿瘤抑制因子p53一直备受关注。但斯坦福大学医学院的一项研究发现，它的抗癌功能可能只是其组织修复作用的副作用。

　　

肺腺癌，如图所示，是全球癌症死亡的主要原因。斯坦福大学医学院的研究人员发现，p53蛋白是一种众所周知的肿瘤抑制因子，通过促进肺组织损伤后的修复来预防癌症。David A Litman/Shutterstock.com

斯坦福大学医学院的研究人员最近的一项研究发现，一种蛋白质因其抑制多种肿瘤发展的能力而在科学家和临床医生中闻名，它可能只是一种抗癌斗士。这项在实验室鼠身上进行的研究表明，p53蛋白的进化是为了促进损伤后组织和细胞的修复。

这个令人惊讶的发现就像你知道你最喜欢的小演员实际上是一位奥斯卡获奖导演，他在周末偶尔会表演一下。

放射肿瘤学和遗传学教授Laura Attardi博士说:“这完全颠覆了我们对p53的认识。我们需要考虑到p53作为肿瘤抑制因子的作用可能是次要的，它在修复组织损伤方面的作用更基本。”

Attardi是医学院凯瑟琳和霍华德艾弗里教授，是该研究的通讯作者，该研究于7月19日发表在《Nature》杂志上。前研究生Alyssa Kaiser博士是这项研究的主要作者。

他们对p53在肺癌中的作用的研究发现，p53协调了一种类型的肺细胞向另一种类型的肺细胞的转变——当肺组织受损时，这种转变就会发生。如果没有p53的帮助，过渡细胞就会陷入一个危险的中间阶段，摆脱了正常生长的限制。

就像不守规矩的演员在绿色房间里等待永远不会到来的舞台一样，中间细胞是研究人员所说的可塑性，这意味着它们不受控制地分裂，可以随意地承担新的细胞命运或角色——这是新生癌症的特征。

“这些细胞显然不是好东西，”Attardi说。“在癌症中，它们会加速肿瘤的发展，在其他疾病中，它们会导致组织损伤。”

秘密生活

p53对肺损伤后的修复至关重要，这一发现令人惊讶，因为这种蛋白质在癌症生物学中是如此知名。几十年来，它在科学界被称为“基因组守护者”，它监测DNA的损伤，可能导致致癌突变。当它感觉到麻烦时，它会激活其他可以修复DNA的蛋白质。如果修复不成功，p53就会阻止细胞分裂并引发细胞死亡。

它在肿瘤抑制中的关键作用反映在它是人类癌症中最常见的突变基因这一事实中。基于p53功能开发新药疗法的尝试基本上是不成功的。

但研究人员的发现表明，癌症预防可能只是p53作为组织修复的主要调节者的真正作用的副作用。

Kaiser, Attardi和他们的同事研究了实验室鼠，这些鼠被改造成与人类最常见的肺癌非常相似的肺癌。这种类型的肺癌，被称为肺腺癌，是全球癌症死亡的主要原因。大约一半的肺腺癌有p53突变;这些癌症患者的预后通常很差。

肺腺癌起源于一种叫做AT2的细胞，它位于肺内的小囊中，负责将氧气交换为二氧化碳。AT2细胞分泌表面活性剂，防止囊体塌陷;囊中的另一种细胞称为AT1细胞，促进每次呼吸时维持生命的气体交换。当肺泡受损时，比如暴露在化学物质中，AT2细胞分裂产生更多的AT2细胞。其中一些AT2细胞也会转变或分化为AT1细胞来修复损伤。

Kaiser, Attardi和他们的同事研究了三组鼠。其中一个有正常的p53蛋白，或者说是野生型;另一个完全不能产生p53;第三个基因有p53的突变体，阿塔尔迪早期的研究表明，这种突变体在抑制胰腺癌的发展方面比野生型蛋白更好，这是自相矛盾的。他们创造了突变体p53，一种超级肿瘤抑制因子。

他们发现，当癌症相关蛋白被触发时，没有p53的小鼠比携带野生型53的小鼠产生更多更大的肺肿瘤，而携带超级肿瘤抑制因子的小鼠比其他两组都产生更少更小的肿瘤。

当研究人员比较每组动物中被激活的基因时，他们发现野生型p53增强了与肺发育和AT2细胞向AT1细胞分化有关的基因的表达。在刺激这些基因的表达方面，超级肿瘤抑制因子甚至比野生型更好。

实际上，p53激活了一些基因，这些基因引导过渡中的AT2细胞迅速穿过绿色房间;它还确保它们顺利过渡到AT1细胞，没有时间让它们冷静下来，成为麻烦制造者。这一发现不仅令人惊讶，而且还提供了新的治疗选择。

“这是一个由p53诱导的真正特殊的分化程序，”Attardi说，“它为肺癌的新临床方法提供了一些线索。”如果我们能找到一种治疗方法，将这些具有侵略性的移行细胞推向AT1细胞的命运，我们可能会阻止它们积累，甚至可能产生耐药性。”

研究人员渴望在这项研究的基础上进一步了解p53如何影响其他组织损伤后的组织再生，以及它在生物体生命周期中可能影响细胞类型平衡或体内平衡的其他方式。

Attardi说:“我们真的想更广泛地了解p53在肺细胞正常稳态中的重要性，例如，随着年龄的增长，或者当他们从SARS-CoV-2等病毒感染或肺纤维化等疾病引起的肺损伤中恢复过来时。p53在所有情况下都很重要吗?它在其他组织中也有类似的作用吗?它在分化和修复中的作用如何与我们已经知道的它在DNA损伤和细胞周期中的作用相结合?”