利用人体的“隐形手术刀”切除脑癌

科学家们发现，抗CTLA-4免疫疗法通过引起专门的CD4+ T免疫细胞1)渗透到大脑，2)告诉大脑内的免疫细胞小胶质细胞摧毁肿瘤细胞，从而延长了胶质母细胞瘤小鼠的寿命。他们的发现显示了利用人体自身免疫细胞对抗脑癌的好处，并可能导致更有效的免疫疗法。

　　

现在，索尔克大学的科学家们发现，抗CTLA-4免疫疗法可以显著提高胶质母细胞瘤小鼠的存活率。此外，他们发现这种疗法依赖于一种叫做CD4+ T细胞的免疫细胞浸润大脑，并触发另一种叫做小胶质细胞的免疫细胞的肿瘤破坏活动，这种免疫细胞永久存在于大脑中。

研究结果发表在2023年8月11日的《Immunity 》杂志上，显示了利用人体自身免疫细胞对抗脑癌的好处，并可能导致更有效的免疫疗法来治疗人类脑癌。

NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心主任、通讯作者Susan Kaech教授说:“目前还没有有效的胶质母细胞瘤治疗方法——今天的诊断基本上是死刑判决。我们非常兴奋地发现一种免疫治疗方案，利用小鼠自身的免疫细胞来对抗脑癌，并导致肿瘤显著缩小，在某些情况下甚至消除肿瘤。”

当手术、化疗和放疗等标准癌症治疗方法不再有效时，医生们越来越多地转向免疫疗法。免疫疗法鼓励人体自身的免疫细胞寻找并摧毁癌细胞。虽然不是普遍的，但免疫疗法对许多肿瘤都有效，并为许多患者提供了强有力的、持久的抗癌反应。Kaech希望找到利用免疫系统的新方法，以开发更安全、更持久的脑癌治疗方法。

她的团队发现了三种抗癌工具，这些工具在脑癌研究中有些被忽视，它们可能会合作并有效地攻击胶质母细胞瘤:一种叫做抗CTLA-4的免疫治疗药物和一种叫做CD4+ T细胞和小胶质细胞的特殊免疫细胞。

抗CTLA-4免疫疗法通过阻断细胞制造CTLA-4蛋白起作用，如果不阻断，则会抑制T细胞的活性。它是第一种旨在刺激我们的免疫系统对抗癌症的免疫治疗药物，但很快就有了另一种抗PD-1，这种药物毒性较小，得到了更广泛的应用。由于抗PD-1在临床试验中处于优先地位，抗CTLA4是否是胶质母细胞瘤的有效治疗尚不清楚。不幸的是，抗PD-1在胶质母细胞瘤的多次临床试验中被发现无效——这一失败激发了Kaech去看看抗CTLA-4是否会有所不同。  

至于特化的免疫细胞，CD4+ T细胞在癌症研究中经常被忽视，而倾向于类似的免疫细胞CD8+ T细胞，因为CD8+ T细胞被认为可以直接杀死癌细胞。小胶质细胞一直生活在大脑中，在那里它们巡逻入侵者并对损伤做出反应——它们是否在肿瘤死亡中发挥任何作用尚不清楚。

首先，研究人员比较了用抗CTLA-4和抗PD-1治疗胶质母细胞瘤小鼠的寿命。在发现阻断CTLA-4显著延长了它们的寿命，但阻断PD-1却没有之后，研究小组继续研究是什么使这一结果成为可能。

他们发现，在抗CTLA-4治疗后，CD4+ T细胞分泌一种叫做干扰素γ的蛋白质，这种蛋白质导致肿瘤抛出“压力标志”，同时警告小胶质细胞开始吞噬这些压力的肿瘤细胞。当它们吞噬肿瘤细胞时，小胶质细胞会在其表面呈现肿瘤碎片，以保持CD4+ T细胞的注意力，并产生更多的干扰素-创造一个重复的循环，直到肿瘤被摧毁。

“我们的研究展示了抗CTLA-4的前景，并概述了一个新的过程，CD4+ T细胞和其他脑内免疫细胞合作杀死癌细胞，”共同第一作者、Kaech实验室的博士后研究员Dan Chen说。

为了了解小胶质细胞在这个循环中的作用，研究人员与索尔克大学教授Greg Lemke合作。几十年来，莱姆克一直在研究一种叫做TAM受体的关键分子，这种分子被小胶质细胞用来发送和接收关键信息。研究人员发现，TAM受体告诉小胶质细胞在这种新的循环中吞噬癌细胞。

Kaech实验室的博士后研究员Siva Karthik Varanasi说:“我们对小胶质细胞和CD4+ T细胞之间这种新的相互依赖性感到震惊。我们已经对这么多新的生物学问题和治疗方案感到兴奋，这些问题和解决方案可能会从根本上改变胶质母细胞瘤等致命癌症的治疗方法。”

将这个杀死癌症的谜题的各个部分联系起来，使研究人员比以往任何时候都更接近于理解和治疗胶质母细胞瘤。

“我们现在可以通过尝试将脑肿瘤周围的局部小胶质细胞转变为肿瘤杀手来重新设想胶质母细胞瘤的治疗方法，”NOMIS主席Kaech说。“发展CD4+ T细胞和小胶质细胞之间的伙伴关系，正在创造一种我们以前不知道的新型生产性免疫反应。”

接下来，研究人员将研究这种杀死癌症的细胞周期是否存在于人类胶质母细胞瘤病例中。此外，他们的目标是观察其他具有不同胶质母细胞瘤亚型的动物模型，扩大他们对这种疾病和最佳治疗方法的理解。

Dan Chen, Siva Karthik Varanasi, Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas, Shixin Ma, Carolyn O’Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng, Tony Hunter, Greg Lemke, Susan M. Kaech. CTLA-4 blockade induces CD4+ T cell IFNγ-driven microglial phagocytosis and anti-tumor function in glioblastoma. Immunity, 2023