Science：以细菌作为生物传感器来检测肿瘤DNA

加州大学圣地亚哥分校和南澳大利亚健康与医疗研究中心的科学家们近日开发出一种新型的生物传感器。他们设计出一种细菌，可以检测活体生物中肿瘤DNA的存在。

　　

加州大学圣地亚哥分校和南澳大利亚健康与医疗研究中心的科学家近日开发出一种新型的生物传感器。他们设计出一种细菌，可以检测活体生物中肿瘤DNA的存在。

这项开创性的研究成果于8月10日发表在《Science》杂志上。他们利用细菌检测出小鼠结肠内的癌症，在未来有望开发出能够识别各种感染、癌症及其他疾病的新型生物传感器。

之前人们曾经改造过细菌，使其对特定代谢物或病原体做出反应，从而检测疾病。不过，这类传感器往往无法检测细胞外的特定DNA序列和突变。为此，研究人员开发出一种名为CATCH（Cellular Assay for Targeted CRISPR-discriminated Horizontal gene transfer）的检测。

共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所的团队负责人Jeff Hasty表示：“当我们四年前开始这个项目时，我们甚至不确定用细菌作为哺乳动物DNA的传感器是否可行。胃肠道癌症和癌前病变的检测是一个极具吸引力的临床机会。”

众所周知，肿瘤会将其DNA释放到周围环境中。许多技术可以在实验室中分析纯化的DNA，但它们无法检测DNA释放的位置。在CATCH策略下，研究人员利用CRISPR技术改造细菌，在基因组水平上检测自由漂浮的DNA序列，并将这些序列与癌症序列进行比较。

许多细菌可以从环境中吸收DNA，这是一种天然能力。于是，研究人员设想将结肠中普遍存在的细菌改造为新的生物传感器，这种生物传感器可以设置在肠道内，以检测结直肠肿瘤释放的DNA。他们重点研究了贝氏不动杆菌（Acinetobacter baylyi），因为它具有吸收DNA以及利用CRISPR分析DNA所需的元素。

美国和澳大利亚的研究人员合作，利用贝氏不动杆菌开发出一种传感器，以识别KRAS基因的DNA。KRAS基因在许多癌症中都会发生突变。他们用CRISPR系统对细菌进行了改造，使其能够区分KRAS的正常拷贝和突变拷贝。这意味着只有吸收了KRAS突变形式（如癌前息肉和癌症中发现的KRAS）的细菌才能存活下来，发出信号或做出反应。

这项新研究在一定程度上也依赖于水平基因转移（horizontal gene transfer）。水平基因转移是生物体之间互相转移遗传物质所用的一种技术，其方式与传统的亲代遗传不同。尽管细菌之间的水平基因转移广为人知，但研究人员首次将这一概念应用于哺乳动物肿瘤和人类细胞。

加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight表示：“当我在显微镜下看到吸收了肿瘤DNA的细菌时，我觉得真是不可思议。携带肿瘤的小鼠长出了绿色的细菌菌落，这些菌落能在抗生素培养皿上生长。”

研究人员目前正在调整他们的细菌生物传感器策略，采用新的电路和不同类型的细菌来检测和治疗人类癌症和感染。

南澳大利亚健康与医疗研究中心的Susan Woods认为：“设计细菌来预防结直肠癌的潜力很大。这是一种浸泡在细菌中的肿瘤，细菌可推动或阻碍疾病进展。”

哥伦比亚大学副教授Siddhartha Mukherjee指出，在未来，“疾病将通过细胞而不是药物来治疗和预防。一种可检测肠道DNA的活细菌将是一个巨大的机会，它可以充当哨兵，寻找并消灭胃肠道癌症及其他多种癌症。”他本人未参与此项研究。

目前，加州大学圣地亚哥分校的合成生物学团队仍在继续优化这种生物传感器。他们希望这项工作能帮助生物工程师、科学家和未来的临床医生攻克结直肠癌。

原文检索

Engineered bacteria detect tumor DNA

SCIENCE 10 Aug 2023 DOI: 10.1126/science.adf3974