Nature子刊发现肠道微生物的又一重要功能：增加病毒感染的风险和严重程度！

北卡罗来纳大学医学院的研究人员Angela Wahl博士、Balfour Sartor医学博士、J. Victor Garcia博士及其同事创建了一种无菌小鼠模型，以评估微生物组在HIV和Epstein-Barr病毒的感染、复制和发病机制中的作用。Epstein-Barr病毒可导致单核细胞增多症和其他严重疾病。

　　

在过去的十年里，肠道微生物组引起了科学家和非科学家的极大兴趣。最近的研究表明，我们肠道中的细菌和其他微生物在免疫、新陈代谢、消化和对抗试图入侵我们身体的“坏细菌”方面起着辅助作用。

然而，Angela Wahl博士、Balfour Sartor医学博士、J. Victor Garcia博士和北卡罗来纳大学医学院的其他同事在《自然生物技术》上发表的一项新研究表明，微生物群可能并不总是对人类病原体有保护作用。

研究人员利用一种首创的无微生物组(无菌)的精准动物模型，表明微生物组对eb病毒(EBV)和人类免疫缺陷病毒-1 (HIV)感染的获得有重大影响，并在疾病过程中发挥作用。

“这些发现提供了第一个直接证据，表明常驻微生物群可以对两种不同的人类特异性病原体感染的建立和病理产生重大影响，”北卡罗来纳大学医学系传染病部助理教授Wahl说。

这项研究是通过与北卡罗来纳大学国际转化科学促进中心和北卡罗来纳大学医学院胃肠病学和肝病学部门的科学家合作进行的。

为了实现这一发现，Wahl和Garcia需要创建一个模仿人类免疫系统的“人性化”小鼠模型来进行研究。一旦接触到病毒，这种人源化模型就能像人一样复制病毒，并可用于研究。

但研究人员需要更进一步。Wahl和Garcia需要将传统的人源化小鼠模型与没有微生物组(无菌)的小鼠模型进行比较。这意味着他们需要创造出一种史无前例的、人源化的、没有细菌的小鼠模型。

Wahl是开发人类病原体体内模型的专家，他和前北卡罗来纳大学研究生Morgan Chateau博士需要找到一种方法，使动物人性化，同时使它们不接触任何细菌，包括那些生活在我们的食物、皮肤、空气或外部环境中的其他任何地方的细菌。为了做到这一点，他们使用了一个定制的手术隔离室，它本质上是一个“大无菌气泡”，有专门的手套箱和显微镜。

“这是以前从未做过的，我们将小鼠人性化，并在严格的无菌条件下进行病毒暴露实验。从技术上讲，这非常具有挑战性。”

HIV是一种逆转录病毒，主要感染人类CD4+ T细胞，主要通过胃肠道获得。例如，在男同性关系中，直肠接触占新感染艾滋病毒的一半以上。母乳喂养是口腔接触也可将艾滋病毒传播给婴儿的一个例子。

共同第一作者Wenbo Yao博士发现，与无菌动物相比，有常驻微生物群定植的动物直肠HIV感染率高出200%。同样，与无菌动物相比，有常驻微生物群定植的动物的口腔HIV感染率高出300%。研究人员还注意到，与无菌小鼠相比，有常驻微生物群定植的动物血浆中的HIV-RNA水平高出34倍，组织中的HIV-RNA水平高出1000倍以上。

该研究的共同作者R. Balfour Sartor博士说，他们的创新性HIV发现可能最终成为其他医生和研究人员开发新的临床方法和治疗方法的基础。

“这些发现打开了一扇全新的大门，”Sartor说，“有没有可能通过减少可能增加艾滋病毒感染的细菌、真菌和病毒来改变肠道微生物群?或者相反，我们可以帮助患者建立微生物，防止这种扩张，并与抗病毒药物协同作用，清除艾滋病毒。”

研究人员随后对定植动物和无菌动物进行了比较，结果显示，常驻微生物群的存在增加了CCR5+CD4+ T细胞的频率，而CCR5+CD4+ T细胞是整个肠道中HIV感染的主要目标。研究结果表明，HIV获取和复制的增强至少部分是由于口腔或直肠HIV暴露后局部感染靶细胞密度的增加。

“这是一个意义重大的发现，每个人的肠道都有独特的微生物组成。在未来，重要的是评估人们之间的这种多样性如何影响他们感染艾滋病毒的风险和随后的疾病过程。”

关于EBV的研究结果也很重要。EBV是一种DNA疱疹病毒，感染B细胞并可引起单核细胞增多症。几乎95%的成年人潜伏着eb病毒感染，但对于一些免疫系统受损的人来说，eb病毒感染可影响某些类型癌症的发展，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

Wahl和Garcia发现，具有正常微生物组的小鼠暴露于EBV后，在各种器官(包括脾脏、肝脏、肾脏和胃)中出现了肉眼可见的大肿瘤。这些肿瘤在感染EBV的无菌小鼠中几乎不存在。未来的研究将需要评估在存在常驻微生物群的情况下EBV感染和肿瘤发生增强的可能机制。

Garcia说:“我们有两种人类病原体，它们在所有可能的方面都是不同的。它们感染的细胞类型，它们引起的疾病类型，它们是完全不同的病毒类型。然而，微生物群加剧了每种病毒引起的疾病。”

研究人员现在将试图找出决定微生物组是否在整个身体的HIV和EBV感染中起作用的因素，并弄清楚微生物组是否也影响其他人类特异性病原体。

更具体地说，Wahl、Garcia和Sartor想要了解微生物群是如何导致HIV和EBV感染的。他们还想确定哪些特定的微生物菌株在帮助病毒复制和致病，尤其重要的是，哪些微生物菌株在保护宿主免受病毒的侵害。Sartor特别感兴趣的是了解是否有任何其他潜伏病毒受到微生物组的影响。

肠道微生物组是否也会影响单纯疱疹病毒、带状疱疹和其他引起肿瘤的潜伏病毒的再激活?我们不知道，但有很好的记录表明微生物可以影响某些细菌和真菌病原体。这可能也是值得探索的东西。”

Wahl和Garcia希望他们的发现将为那些对微生物组在人类特定病原体引起的疾病中的作用感兴趣的研究人员开辟一个新的探索领域。

Garcia说:“这一切的核心是，我们创造了一系列新的模型，使研究人员能够提出他们以前从未问过的问题。我们做到了别人认为不可能做到的事情！”

文章标题

A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection