合成抗生素

经过数十年的科学探索，科学家们发现了一种新的抗生素策略，可以击败沙门氏菌、假单胞菌和大肠杆菌等革兰氏阴性菌，这些细菌是许多尿路感染的罪魁祸首。这种合成分子起作用快，而且经久耐用。它通过干扰酶来干扰细菌外膜的合成。当对285种临床收集的细菌菌株进行测试时，包括一些对商业抗生素具有高度耐药性的菌株，它将它们全部杀死。

　　

杜克大学经过几十年的科学探索，发现了一种新的抗生素策略，可以击败革兰氏阴性菌，如沙门氏菌、假单胞菌和大肠杆菌，这些细菌是许多尿路感染的罪魁祸首。这种合成分子在动物实验中起效快，经久耐用。

它的工作原理是干扰细菌形成其外层脂质层。这种名为LPC-233的化合物是一种小分子，已被证明能有效地破坏每一种革兰氏阴性细菌的外膜脂质生物合成。法国里尔大学(University of Lille)的合著者对285种细菌菌株进行了测试，其中包括一些对商业抗生素具有高度耐药性的菌株，结果将它们全部杀死。这种化合物还具有足够的韧性，在口服后可以一直存活到尿路，这可能使其成为治疗顽固性尿路感染的重要工具。

根据8月9日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一篇描述研究结果的论文，在高浓度的化合物下进行的测试显示，“这些细菌的自发耐药性突变率极低”。在动物实验中，当口服和静脉注射或注射到腹部时，该化合物都安全可靠。在一项实验中，给鼠注射本应致命剂量的多重耐药细菌后，这种新化合物挽救了鼠的生命。

杜克大学医学院生物化学教授、首席研究员Pei Zhou说：“我们的化合物非常好，非常有效。LPC-233可以在4小时内将细菌存活率降低10万倍。”

由于合成分子的特异性和安全性要求，寻找这种化合物花了几十年的时间。

Zhou的已故的同事，前杜克大学生物化学主席Christian Raetz在几十年前就开始了这项研究。“他的整个职业生涯都在这条道路上工作，”Zhou说。“Raetz博士在20世纪80年代提出了这一途径的概念性蓝图，他花了20多年的时间来确定所有的参与者。”这种新药的目标是一种名为LpxC的酶，它是“Raetz途径”中的第二种酶，对制造革兰氏阴性细菌的外膜脂至关重要。

Raetz于1993年加入杜克大学，担任生物化学主席，此前他在Merck & Co.对这一途径的研究未能产生成功的临床候选药物。Merck公司的抗生素有效，但只针对大肠杆菌，所以它没有商业可行性，制药公司放弃了它。

“他把我招到杜克大学研究这种酶，最初只是从结构生物学的角度来看，”2001年来到杜克大学的Zhou说。

Zhou和Raetz解决了LpxC酶的结构，并揭示了一些潜在抑制剂的分子细节。“我们意识到我们可以调整化合物使其更好，”Zhou说。从那时起，Zhou一直与杜克大学化学教授Eric Toone合作，制造更有效的LpxC抑制剂。

LpxC抑制剂的首次人体试验因心血管毒性而失败。杜克大学的研究小组随后的工作重点是在保持化合物效力的同时避免心血管影响。

他们研究了200多种不同版本的酶抑制剂，一直在寻找更好的安全性和更强的效力。其他化合物也有不同程度的效果，但233号化合物是赢家。

LPC-233在LpxC酶上有一个结合点，阻止它发挥作用。“它以正确的方式抑制脂质的形成，”Zhou说。“我们在干扰系统。”

为了增加其耐用性，这种化合物通过两步过程起作用。在与LpxC初始结合后，酶抑制剂复合物会改变其形状，成为更稳定的复合物。

在这种更稳定的复合物中，抑制剂结合的寿命比细菌的寿命长。Zhou说:“我们认为这有助于增强药效，因为它对酶有半永久性的影响。即使在未结合的药物被人体代谢后，由于抑制剂解离过程极其缓慢，酶仍然受到抑制。”

目前，这一系列化合物已经申请了多项专利，Toone和Zhou共同创立了一家名为Valanbio Therapeutics的公司，该公司将寻找合作伙伴，将LPC-233进行1期临床试验，以评估其在人体中的安全性和有效性。

“所有这些研究都是在动物身上完成的，”Zhou说。“最终，心血管安全性需要在人类身上进行测试。”

Preclinical Safety and Efficacy Characterization of an LpxC Inhibitor Against Gram-Negative Pathogens