新的研究显示了EB病毒是如何转化B细胞的

已知eb病毒(EBV)感染可将静止的B淋巴细胞转化为持续繁殖的不朽细胞，导致移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)。日本研究人员现在发现了这种生长转化的分子机制，证明了癌症相关基因IMPDH2和核仁扩大的关键作用。此外，该研究还发现了强有力的证据支持霉酚酸酯(一种已批准的免疫抑制剂)对PTLD的抑制作用，突出了其治疗意义。

　　

B细胞或B淋巴细胞是人体免疫系统的重要组成部分。当健康的B细胞被eb病毒(EBV)感染时，它们会经历生长转化，这是一个使B细胞永生的过程，导致它们不受控制的增殖。永生化B细胞的诱导是移植后淋巴增生性疾病(PTLD)发展的第一步，PTLD可发展为淋巴瘤和其他淋巴增生性疾病。B细胞生长转化的一个关键特征是细胞和细胞核的扩大。然而，最大的问题仍然存在——调控eb病毒诱导的B细胞生长转化的确切分子机制是什么?

日本研究人员最近在2023年7月6日在线发表的一项研究提供了答案。通过使用来自健康供体的原代B细胞而不是细胞系，研究小组揭示了EBV感染后诱导生长转化的遗传机制。在解释这项研究背后的基本原理时，首席研究员Takayuki Murata教授评论说:“利用细胞系进行EBV研究的见解有限，因为细胞系已经处于永生状态。为了克服这一障碍，我们使用来自健康供体的原代B细胞，然后用EBV感染它们。这使我们能够监测B细胞的逐步生长转化，并分析其中的机制。”

第一步是使用电子显微镜和免疫染色仔细观察感染野生型EBV的原代B细胞。早在感染后2天，B细胞形态就出现了明显的变化。随着核仁数量的增加，观察到核仁(细胞核内产生核糖体的区域，细胞的蛋白质生产机器)的扩大。有趣的是，核仁增大之后细胞核和细胞都增大了。

为了了解感染B细胞中发生的转录变化，进行了RNA测序。在表现出显著改变表达水平的基因中，一个名为IMPDH2的基因尤为突出，因为它之前与胶质母细胞瘤(另一种癌症)的类似形态变化有关。仔细分析表明，IMPDH2的水平在感染后两天达到峰值，与核仁增大的时间一致。这表明我们走在正确的道路上，”藤田健康大学医学院的Atsuko Sugimoto博士解释说，他也是研究小组的一员。

有趣的是，即使在没有EBV感染的情况下，当原代B细胞被炎症信号激活时，也可以观察到IMPDH2诱导和核仁增大等变化。最后，使用沉默rna和药物霉酚酸(MPA)抑制IMPDH2可以阻止EBV感染后原代B细胞的生长转化，产生更小的核仁、细胞核和细胞。这证实了IMPDH2的诱导在ebv感染的B细胞的生长转化中发挥了关键作用。

下一步涉及了解EBV如何激活IMPDH2表达。三个关键的病毒基因ebna2和lmp1被检测，因为它们在ebv诱导的B细胞转化中起着已知的作用。有趣的是，当使用缺乏EBNA2的EBV进行感染时，原发EBV感染后的IMPDH2诱导被阻断。LMP1基因敲除没有观察到这种效应。“这非常清楚地表明，EBV通过ebna2依赖机制诱导IMPDH2表达。此外，细胞转录因子MYC也参与了IMPDH2的诱导，”Sugimoto博士解释说。

有了几个关键的证据，研究人员终于开始寻找这个谜题的最后一块。为了强调他们的发现的临床意义，他们检查了药物霉酚酸酯(MMF)是否可以阻止B细胞转化和PTLD。Murata教授解释说:“就像我们在研究的早期测试的MPA一样，MMF是一种IMPDH2抑制剂。更重要的是，MMF已经是一种临床批准的免疫抑制剂。这就是为什么测试它是否可以应用于临床预防PTLD是有用的。”正如预期的那样，在临床前小鼠异种移植模型中给予MMF可提高存活率并减少脾肿大(脾脏肿大，表明B细胞增殖减少)。这些观察结果证实MMF的使用可以抑制PTLD的发展。

本研究首次证明了IMPDH2激活和核仁肥大对于ebv诱导的B细胞转化至关重要，并且IMPDH2抑制可以抑制PTLD。这可能导致MMF作为预防ebv阳性PTLD的药物，为移植患者提供显著的缓解。

文章标题

Growth Transformation of B Cells by Epstein-Barr Virus Requires IMPDH2 Induction and Nucleolar Hypertrophy