Science：新的、简单的、可获得的方法创造了药物的增效结构

被称为环丙烷的化学结构可以增加许多药物的效力，但制造这种结构的传统方法需要高活性的——潜在爆炸性的——成分。现在，一组研究人员已经确定并展示了一种安全、有效和实用的方法，可以在各种各样的分子上制造环丙烷。

　　

被称为环丙烷的化学结构可以提高许多药物的效力，并微调其特性，但传统的方法只能用某些分子来制造这种结构，并且需要高活性的、可能爆炸的成分。现在，宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员已经确定并证明了一种安全、有效和实用的方法，可以使用先前描述的化学过程在各种分子上制造环丙烷。8月4日发表在《科学》(Science)杂志上的一篇论文描述了这种新方法，随着进一步的发展，它可能会改变这一重要过程在药物开发和创造过程中的发生方式。

环丙烷是美国食品和药物管理局目前批准的许多药物中的关键成分，包括用于治疗COVID-19、哮喘、丙型肝炎和艾滋病毒/艾滋病的药物。这些结构可以增加药物的效力，改变其在体内溶解的能力，最大限度地减少其与意外目标的相互作用，或者微调性能。环丙烷是由三个相连的碳原子组成的环，其中一个碳原子与药物分子的其余部分相连，另外两个碳原子分别与两个氢原子相连。

宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院的化学教授、该研究小组的负责人Ramesh Giri说：“环丙烷是许多药物的重要组成部分，将它们添加到候选药物中可能是药物发现过程的重要组成部分，以前改进环丙烷生成的努力主要集中在改变60多年前退化的机械途径上。我们从不同的角度来解决这个问题，并确定了一条简单、实用、广泛适用的全新途径。”

这种新方法将一种被称为烯烃的化合物(用于许多分子的合成)的特定化学结构转化为环丙烷。这种方法利用了“自由基化学”的优势，在反应的中间步骤中，一些碳原子会留下未配对的电子，这些电子被称为自由基，它们推动了反应的进行。这种特殊的方法使用可见光来引发反应，并使用常见的化学成分，包括氧气。

制造环丙烷的传统方法需要高活性和难以获得的成分，并且必须在受控条件下进行，并且所得到的化合物通常具有非常短的保质期。这些不稳定的成分对于在这个过程中产生一种叫做碳烯的中间化合物至关重要——碳烯是一种具有两个不成对电子的高活性碳原子。这种新方法完全绕过了碳中间体，一次产生一个不成对的电子作为自由基。

“这一途径中使用的所有成分都是市售的，或者很容易在实验室中制造出来，不需要任何特殊的安全预防措施，最终产品可以长时间储存。”“我们可以将所有成分混合在一起，同时暴露在氧气含量只有10%的空气中，一步完成。这个反应简单又安全，我们甚至打算把它作为本科化学实验室的一部分。”

传统方法的另一个缺点是它们通常不能处理复杂的分子。由于这个原因，环丙烷通常是在分子不太复杂的合成早期安装的，但接下来的步骤可能会导致环打开，后来试图制造分子的衍生物将需要回溯到那些早期步骤。利用这种新方法，研究人员成功地将各种复杂的烯烃转化为环丙烷，包括与药物相关的化合物，如类固醇雌酮、青霉素和维生素B。

“我们探索了人们在药物合成过程中可能遇到的分子复杂性的整个范围，”Giri说。“在某些情况下，传统方法可能能够开发出相同的最终产品，但需要更多的步骤。在其他情况下，传统方法将无法产生这些产品，因为起始烯烃太敏感或太复杂。新方法不仅更安全、更高效、更实用，而且比传统方法具有更广泛的应用范围。”

反应中的一些成分也可以交换出来，在最终产物中添加额外的化学基团，以达到各种治疗目的。该反应的成分之一是一种叫做亚甲基的化合物。市面上有数百种不同的亚甲基，每一种都有一个特定的化学基团，使其成为亚甲基，还有其他不同的基团，理论上可以在生成环丙烷时添加到烯烃中。研究人员用19种不同的亚甲基化合物展示了新方法的广度。

Giri说:“使用可见光反应和自由基化学将烯烃转化为使用亚甲基的环丙烷的想法一开始似乎是违反直觉的，这就是为什么对我们来说彻底证明这种新的催化方法是如此重要。”“关键的见解是在反应中引入氧气，这有助于产生一个自由基，然后与烯烃相互作用。我的实验室一直在研究其他用烯烃生成自由基的反应，并想知道同样的想法是否可以应用于生成环丙烷。”

接下来，他的实验室计划扩大这种方法的规模，使其在工业上可行。

“随着未来的发展和规模扩大，这种方法有可能改变烯烃环丙烷化的方式，这可能对药物的发现、开发和创造产生重要影响。”

除了Giri，宾夕法尼亚州立大学的研究团队还包括博士后研究员Dhruba Poudel，当时的博士后研究员Amrit Pokhrel，当时的博士后研究员Raj Kumar Tak和博士后研究员Majji Shankar。美国国家普通医学科学研究所和宾夕法尼亚州立大学支持这项研究。

Journal Reference:

1. Dhruba P. Poudel, Amrit Pokhrel, Raj Kumar Tak, Majji Shankar, Ramesh Giri. Photosensitized O            2            enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds. Science, 2023; 381 (6657): 545 DOI: 10.1126/science.adg3209