Nature Immunology发现T细胞在肿瘤暴露数小时内衰竭的特征

根据8月3日发表在《自然免疫学》上的一项研究，本应能够杀死癌细胞的免疫系统T细胞在遇到肿瘤的几个小时内就会功能失调或“耗尽”。这些令人惊讶的发现对旨在利用T细胞杀伤肿瘤能力的癌症免疫疗法具有启示意义，它们挑战了关于T细胞如何耗尽的现有观点。Mary Philip医学博士和她在范德比尔特大学医学中心的同事们利用他们之前建立的肝癌遗传小鼠模型来探索T细胞是如何耗尽的，并确定了可以预防或逆转它的靶标。

　　

根据8月3日发表在《自然免疫学》上的一项研究，本应能够杀死癌细胞的免疫系统T细胞在遇到肿瘤的几个小时内就会功能失调或“耗尽”。

范德比尔特大学医学中心血液学和肿瘤学部门医学助理教授Mary Philip博士说，这些令人惊讶的发现对旨在利用T细胞杀伤肿瘤能力的癌症免疫疗法有影响，它们挑战了关于T细胞如何耗尽的现有观点。

“我们的想法是，暴露于抗原(如肿瘤或病原体)很长一段时间的T细胞一直在工作，然后在某个时候它们会逐渐消失。这就是‘疲惫’这个词的由来，”该研究的资深作者菲利普说。

“我认为没有人预料到，在6到12小时内，T细胞会看起来功能失调或耗尽;这是一个非常快的时间窗口。”

为了探索T细胞是如何耗尽的，并确定可以阻止或逆转它的目标，Philip和她的同事们使用了他们之前建立的遗传小鼠模型，在这种模型中，小鼠随着年龄的增长，以类似于人类患者的方式发展为肝脏肿瘤。研究人员可以追踪肿瘤发展过程中的免疫反应，他们可以引入可追踪的T细胞，研究细胞如何对已形成的肿瘤做出反应。

菲利普说:“对于被诊断患有癌症的患者，我们无法回到过去，找出免疫系统是如何反应的。”“小鼠模型允许我们这样做，‘当T细胞第一次看到肿瘤时发生了什么;T细胞何时以及如何耗尽?”

在平行研究中，研究人员能够比较T细胞对肿瘤和感染的反应。菲利普解释说，在急性感染的情况下，T细胞变得有功能，而在肿瘤的情况下，它们变得功能失调。

她说:“这种比较使我们能够比较一个‘好的’T细胞和一个功能失调的T细胞的样子。”

在2016年和2017年发表的一组研究中，研究人员惊讶地发现，与感染激活的T细胞相比，肿瘤激活的T细胞仅在5天后就功能失调，并且在打开或关闭的基因上存在数千种差异。

在目前的研究中，由医学科学家培训计划的学生迈克尔·鲁道夫博士领导，研究人员研究了更早的时期。他们希望能发现感染激活的T细胞和肿瘤激活的T细胞之间的差异更小，从而有可能指明关键基因或信号通路的方向，从而使功能失调的T细胞重新“好”起来。相反，他们在6到12小时内发现了T细胞衰竭的所有特征，包括染色质可及性和基因表达的巨大变化。

菲利普说:“我们还有数千种不同的基因需要研究。”

尽管没有发现几个关键靶点，但研究人员发现了某些趋势，例如感染期间炎症相关基因和转录因子的表达增加，而这些在肿瘤模型中是不开启的。他们现在正在探索感染和其他激活先天免疫途径来增强T细胞功能的方法。

本研究的其他主要发现:

• T细胞在肿瘤暴露后被激活和分裂，但在任何细胞分裂之前，功能的差异是明显的，这是出乎意料的。

• 转移性黑色素瘤模型中的T细胞也在数小时内变得功能失调，这表明这种变化并不取决于肿瘤类型。

• 从肿瘤中分离出的T细胞在5天或更长时间后转移到无肿瘤的小鼠中，不能恢复功能，这表明这些变化是“印记”的。

• 引入肿瘤模型的完全激活的功能性T细胞功能失调，表明阴性肿瘤信号可以覆盖功能性程序。

研究人员已经能够使用来自这些和其他研究的数据来识别生物标志物，这些生物标志物允许他们预测T细胞是否会对肿瘤做出反应，这可能有助于个性化免疫疗法。

Philip说:“我们知道检查点抑制剂和其他免疫治疗干预对很多患者不起作用，能够预测反应并避免对患者无益的治疗是很重要的。”

文章标题

Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division