大脑中的GABA受体可能是治疗抑郁症及其认知症状的靶点

　　

香槟,病了。抑郁症是一种复杂的疾病，与大脑功能和机制的多种差异有关。一篇新的论文跨越了关于神经递质GABA及其主要受体的已知数据，展示了受体在抑郁症中的重要性和作为治疗靶点的潜力。

基于对大脑中受体功能的研究以及激活或抑制它们的药物的证据，作者提出了GABA调节治疗有助于解决与抑郁症相关的认知和情感症状的可能机制。

宾夕法尼亚州立大学的Bernhard Luscher，塔夫茨大学的Jamie Maguire，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Uwe Rudolph和多伦多大学成瘾与心理健康中心的Etienne Sibille在《Trends in Pharmacological Sciences》杂志上发表了他们的论文。

伊利诺斯州比较生物科学教授Rudolph说，目前大多数可用的抗抑郁药物都是为了增加神经递质血清素的功能。然而，在过去二十年左右的时间里，研究表明抑郁症及其症状是复杂的，神经递质GABA及其主要受体GABA-A发挥着重要的作用，尽管尚未得到充分的了解。

“长期以来，GABA及其主要受体的功能缺陷一直被怀疑是导致抑郁症的原因，”宾夕法尼亚州立大学生物学、生物化学和分子生物学以及精神病学教授Luscher说。他的研究小组首先在2010年的一项小鼠研究中发现了令人信服的证据，证明抑郁症和GABA功能缺陷之间存在因果关系。

“GABA和GABA-A受体功能缺陷是抑郁症的核心，这一观点在2019年得到了证实，当时FDA批准布雷沙诺酮作为围产期抑郁症的第一种治疗方法，最近的临床试验更是证明，非常相似的化合物在更常见的重度抑郁症变体中也有效。”Brexanolone是一种天然激素的合成版本，已知主要通过增加GABA-A受体的GABA功能起作用，”Luscher说。

GABA是大脑中最重要的抑制性神经递质，帮助大脑保持神经元之间的平衡和调节信号。

“就像你的车一样，你需要踩油门和刹车。不仅如此，你还必须保持平衡。”

神经类固醇作为GABA-A受体的正向调节剂。马奎尔是塔夫茨大学医学院的神经科学教授，他说，慢性压力——抑郁症的主要风险因素——会减少神经类固醇信号，损害抑制平衡。相反，增强神经类固醇信号可以增强GABA信号并改善行为结果——这表明神经类固醇通过作用于GABA-A受体来调节情绪。

Maguire说:“这些研究暗示了抑郁症中受损的神经类固醇信号，并表明刺激GABA-A受体的治疗可能通过针对这种潜在的神经生物学机制来发挥其抗抑郁作用。”

在临床前研究中出现的一个更令人困惑的问题是，提高GABA-A受体活性的药物和抑制GABA-A受体活性的药物都可能具有抗抑郁作用。在这篇新论文中，作者首次提出了解释GABA-A受体的功能如何逐渐增强和急性和短暂抑制它们可以缓解症状的机制。

作者说，促进GABA-A受体活性的化合物——从而抑制神经元的活性——可以帮助治疗基于GABA缺乏或活动过多的抑郁症状，比如在衰老或慢性压力状态下。相反，那些抑制GABA-A的细胞，从而允许神经元之间更多的活动，可以帮助大脑中的其他通路迅速从压力或抑郁状态中“重置”。

这篇论文还提出了GABA-A受体作为治疗认知障碍的靶点的案例，认知障碍通常与抑郁症相关，但不能通过专注于血清素或其他神经递质的治疗来缓解。西比尔的实验室对GABA能缺陷作用的研究发现，不仅在抑郁症中，而且在阿尔茨海默病等疾病中，GABA能缺陷与认知缺陷有关。

西比尔说:“我们已经发现了人类死后大脑的变化，然后在啮齿动物模型中使用遗传和环境操作来显示因果关系。”“这些研究促成了一家生物制药公司DAMONA Pharmaceuticals的成立，该公司致力于对包括抑郁症和阿尔茨海默病在内的大脑疾病的认知缺陷进行开创性的治疗。”

综上所述，关于GABA-A受体的现有数据，它们在大脑中的功能，大脑对缺乏GABA活性的反应，以及GABA-A促进药物治疗围产期抑郁症的成功，表明GABA-A受体是抑郁症的重要因素，不仅是情感症状，而且是治疗认知症状的关键靶点，作者总结道。

GABAA receptors as targets for treating affective and cognitive symptoms of depression