新型分子破坏病毒的气泡状膜

　　

众所周知，开发抗病毒疗法非常困难，因为病毒会迅速变异，产生抗药性。但是，如果新一代的抗病毒药物忽略了病毒表面快速变异的蛋白质，而是破坏了它们的保护层呢?

“我们发现了许多病毒的致命弱点:它们的气泡状膜。纽约大学化学教授、该研究的通讯作者Kent Kirshenbaum说:“利用这种脆弱性和破坏细胞膜是开发新的抗病毒药物的一种很有希望的作用机制。”

在8月2日发表在ACS Infectious Diseases杂志上的一项新研究中，研究人员展示了一组受我们自身免疫系统启发的新分子是如何灭活几种病毒的，包括寨卡病毒和基孔肯雅病毒。他们的方法不仅可能会产生可用于对抗许多病毒的药物，而且还可能有助于克服抗病毒药物的耐药性。

迫切需要新的抗病毒药物

病毒的表面有不同的蛋白质，这些蛋白质通常是单克隆抗体和疫苗等治疗方法的目标。但针对这些蛋白质有局限性，因为病毒可以迅速进化，改变蛋白质的特性，使治疗效果降低。当新的SARS-CoV-2变体出现时，这些限制就显现出来了，它们可以避开针对原病毒开发的药物和疫苗。

Kirshenbaum说:“我们迫切需要一种能以新方式灭活病毒的抗病毒药物。理想情况下，新的抗病毒药物不会针对一种病毒或蛋白质，因此它们将准备好治疗毫不拖延地出现的新病毒，并能够克服耐药性的发展。”

Kirshenbaum补充说:“我们现在需要开发下一代药物，并把它们放在货架上，以便为下一次大流行威胁做好准备——肯定会有另一个大流行威胁。”         

从我们的免疫系统中汲取灵感

我们的先天免疫系统通过产生抗菌肽来对抗病原体，这是人体抵御细菌、真菌和病毒的第一道防线。大多数导致疾病的病毒被包裹在由脂质构成的膜中，抗菌肽通过破坏甚至破坏这些膜来起作用。

虽然抗菌肽可以在实验室中合成，但它们很少用于治疗人类的传染病，因为它们容易分解，对健康细胞有毒。相反，科学家们已经开发出一种叫做类肽的合成材料，它与肽具有相似的化学骨架，但能更好地突破病毒膜，并且不太可能降解。

Kirshenbaum说:“我们开始考虑如何模仿天然肽，并创造出与肽具有许多相同结构和功能特征的分子，但这些分子是由我们的身体无法快速降解的东西组成的。”

研究人员调查了七种类肽，其中许多最初是在斯坦福大学Annelise Barron的实验室发现的，她是这项研究的合著者。纽约大学的研究小组研究了类肽对四种病毒的抗病毒作用:三种被膜包裹的病毒(寨卡病毒、裂谷热和基孔肯雅病毒)和一种没有被膜包裹的病毒(柯萨奇病毒B3)。

“我们对研究这些病毒特别感兴趣，因为它们没有可用的治疗方案，”纽约大学化学博士生、该研究的第一作者Patrick Tate说。

肽是如何破坏病毒膜并避开其他细胞的

病毒周围的膜是由与病毒本身不同的分子组成的，因为脂质是从宿主那里获得的以形成膜。其中一种脂质，磷脂酰丝氨酸，存在于病毒外部的膜上，但在正常情况下，它被隔离在人体细胞的内部。

“因为磷脂酰丝氨酸是在病毒的外部发现的，它可以成为肽类识别病毒的特定目标，但不能识别——因此不需要——我们自己的细胞，”Tate说。“此外，由于病毒从宿主那里获得脂质，而不是从自己的基因组中编码，因此它们更有可能避免抗病毒耐药性。”

研究人员测试了七种肽类药物来对抗这四种病毒。他们发现，类肽通过破坏病毒膜来灭活所有三种包膜病毒——寨卡病毒、裂谷热和基孔肯雅热，但没有破坏唯一没有膜的柯萨奇病毒B3。

此外，基孔肯雅病毒膜中含有较高水平的磷脂酰丝氨酸，更容易受到类肽的影响。相反，仅由一种名为磷脂酰胆碱的脂质形成的膜没有被类肽破坏，这表明磷脂酰丝氨酸对于类肽降低病毒活性至关重要。

Tate说:“我们现在开始了解肽是如何发挥它们的抗病毒作用的——特别是通过识别磷脂酰丝氨酸。”

研究人员正在继续进行临床前研究，以评估这些分子在对抗病毒方面的潜力，并了解它们是否能够克服耐药性的发展。他们以肽类药物为重点的方法可能有望治疗各种难以治疗的膜病毒，包括埃博拉病毒、SARS-CoV-2和疱疹。

Patrick M. Tate, Vincent Mastrodomenico, Christina Cunha, Joshua McClure, Annelise E. Barron, Gill Diamond, Bryan C. Mounce, Kent Kirshenbaum. Peptidomimetic Oligomers Targeting Membrane Phosphatidylserine Exhibit Broad Antiviral Activity. ACS Infectious Diseases, 2023;