Nature控制艾滋病毒的密匙：发现1个新潜力基因

一项针对近4000名非洲人后裔的研究发现了一种基因，该基因通过限制艾滋病毒在某些白细胞中的复制，起到抵抗艾滋病毒的天然防御作用。这项研究为新的治疗策略铺平了道路，并强调了研究不同祖先人群以更好地解决其特定医疗需求和全球健康差距的重要性。

　　

一项针对近4000名非洲人后裔的研究发现了一种基因，该基因通过限制艾滋病毒在某些白细胞中的复制，起到抵抗艾滋病毒的天然防御作用。由EPFL、加拿大国家微生物实验室和伦敦帝国理工学院共同领导的一项国际努力，为新的治疗策略铺平了道路。

EPFL生命科学学院的Jacques Fellay教授说:“我们寻找与HIV自发控制相关的人类遗传变异，并在基因组中发现了一个仅在非洲祖先人群中可变的新区域。我们使用计算和实验相结合的方法来探索遗传关联背后的生物学机制，并提供证据证明基因CHD1L可以限制白细胞子集中的HIV复制。”

艾滋病仍然是一个问题

尽管在治疗和获得治疗方面取得了重大进展，但人体免疫缺陷病毒仍然是一项全球健康挑战，有近4 000万人受到感染，没有疫苗，也无法治愈。这种病毒攻击人的免疫细胞(辅助性T细胞、巨噬细胞和树突状细胞)，破坏它们发起免疫反应的能力。如果不进行治疗，感染者更容易受到机会性感染和癌症的影响，并可能发展为获得性免疫缺陷综合征，即众所周知的艾滋病。

尽管由于广泛使用抗逆转录病毒疗法，每年的艾滋病毒感染人数一直在下降，但自2005年以来，这一趋势已大大放缓，目前在一些区域，新感染成人的人数出现了惊人的增长。

HIV与人类基因组研究

治疗方法涉及基础研究，包括研究人类基因组与艾滋病毒感染进展之间的关系，这可以揭示可能的治疗目标。

这些全基因组关联研究(GWAS)分析了大量个体的整个基因组，以确定与临床结果相关的遗传变异，例如自然控制病毒复制的能力。

衡量艾滋病毒复制控制:在非洲人口中还不够

病毒感染的程度是通过病毒的“定点病毒载量”(spVL)来衡量的，这是指未经治疗的个体在感染的初始急性期后体内相对稳定的HIV复制水平。

作为HIV感染进展和传播性的关键决定因素，spVL表示为每毫升血浆中的病毒拷贝数。HIV的spVL在感染人群中差异很大，这取决于每个人的免疫系统在没有抗逆转录病毒药物的情况下控制病毒复制的能力。

尽管对欧洲人后裔的spVL控制进行了大量研究，但对非洲人的研究却少得多，非洲人在人类基因组研究中的代表性仍然严重不足。考虑到非洲不成比例的艾滋病毒负担，这既是一个重大问题，也是一个错失的机会，因为非洲人后裔的基因组高度多样性促进了遗传发现的高可能性。

一个在非洲血统的人身上抵抗HIV复制的关键基因

为了解决这一差异，科学家和临床医生的一个大型国际合作现在已经使用来自不同非洲血统人群的数据进行了大规模的GWAS。科学家们总共分析了3879名HIV-1感染者的基因组。通过计算分析和精细定位技术，他们在基因组中发现了一个与spVL控制密切相关的新区域。        

这项研究由EPFL的Jacques Fellay、加拿大国家微生物实验室公共卫生局的Paul McLaren和伦敦帝国理工学院的Manjinder Sandhu共同领导。该研究现已发表在《Nature》杂志上。

这个区域对应于一个被称为CHD1L的基因(意为“染色质结构域解旋酶DNA结合蛋白1样”)，它编码一种蛋白质，帮助DNA在受损后解旋，使其得以修复。但在这项研究中，CHD1L基因显示出非洲血统人群特有的遗传变异，这与最常见、最致命的HIV-1型的自发控制有关。

在确定了CHD1L作为HIV-1感染的潜在调节剂后，研究人员探索了遗传关联背后的生物学机制，并确定CHD1L在白细胞亚群中限制HIV复制中发挥作用。

CHD1L在限制HIV复制中的作用的发现可能会改善感染者的治疗选择。“我们的发现提供了对潜在治疗靶点的见解，这需要继续与HIV-1作斗争，”Fellay说。“此外，我们的研究结果强调了在不同祖先人群中进行基因组研究的重要性，以更好地解决他们的特定医疗需求和全球健康不平等问题。”

Paul J. McLaren, Immacolata Porreca, Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Subhankar Mukhopadhyay, Emre Karakoc, Sara Cristinelli, Cristina Pomilla, István Bartha, Christian W. Thorball, Riley H. Tough, Paolo Angelino, Cher S. Kiar, Tommy Carstensen, Segun Fatumo, Tarryn Porter, Isobel Jarvis, William C. Skarnes, Andrew Bassett, Marianne K. DeGorter, Mohana Prasad Sathya Moorthy, Jeffrey F. Tuff, Eun-Young Kim, Miriam Walter, Lacy M. Simons, Arman Bashirova, Susan Buchbinder, Mary Carrington, Andrea Cossarizza, Andrea De Luca, James J. Goedert, David B. Goldstein, David W. Haas, Joshua T. Herbeck, Eric O. Johnson, Pontiano Kaleebu, William Kilembe, Gregory D. Kirk, Neeltje A. Kootstra, Alex H. Kral, Olivier Lambotte, Ma Luo, Simon Mallal, Javier Martinez-Picado, Laurence Meyer, José M. Miro, Pravi Moodley, Ayesha A. Motala, James I. Mullins, Kireem Nam, Niels Obel, Fraser Pirie, Francis A. Plummer, Guido Poli, Matthew A. Price, Andri Rauch, Ioannis Theodorou, Alexandra Trkola, Bruce D. Walker, Cheryl A. Winkler, Jean-François Zagury, Stephen B. Montgomery, Angela Ciuffi, Judd F. Hultquist, Steven M. Wolinsky, Gordon Dougan, Andrew M. L. Lever, Deepti Gurdasani, Harriet Groom, Manjinder S. Sandhu, Jacques Fellay. Africa-specific human genetic variation near CHD1L associates with HIV-1 load. Nature, 2023