肥胖与特定性别和年龄基因有关

从影响我们身体储存脂肪的方式到大脑调节食欲的方式，数百种基因以及环境因素共同决定了我们的体重和体型。现在，研究人员又增加了几个基因，这些基因似乎会影响某些性别和年龄的肥胖风险。这项研究可能会揭示肥胖背后的新的生物学途径，并强调性别和年龄如何影响健康和疾病。

　　

从影响我们身体储存脂肪的方式到大脑调节食欲的方式，数百种基因以及环境因素共同决定了我们的体重和体型。现在，研究人员又增加了几个基因，这些基因似乎会影响某些性别和年龄的肥胖风险。这项研究发表在8月2日的《细胞基因组学》(Cell Genomics)杂志上，可能会揭示肥胖背后的新生物学途径，并强调性别和年龄如何影响健康和疾病。

通讯作者John Perry说:“我们应该考虑性别、年龄和其他特定机制，而不是把每个人都放在一起，假设疾病机制对每个人都是一样的，这有一百万个理由。我们并不指望人们的生理机能完全不同，但你可以想象，激素和生理机能等因素会导致特定的风险。”

为了弄清性别在肥胖风险中的作用，研究小组对来自英国生物银行研究的414032名成年人的外显子组(基因组的蛋白质编码部分)进行了测序。他们分别研究了男性和女性身体质量指数(BMI)相关基因的变异或突变。BMI是根据身高和体重估算的肥胖指标。研究发现，影响女性体重指数的基因有5个，影响男性体重指数的基因有2个。

其中，DIDO1、PTPRG和SLC12A5这三个基因的缺陷变异与女性较高的体重指数有关，最高可达8kg /m2，而对男性没有影响。超过80%的携带DIDO1和SLC12A5变异的女性患有肥胖症，这与她们的BMI近似。携带DIDO1变异的个体与较高的睾丸激素水平和腰臀比有更强的关联，这两者都是糖尿病和心脏病等肥胖相关并发症的风险指标。与非携带者相比，SLC12A5变异的人患2型糖尿病的几率更高。这些发现强调了以前未被探索的基因，这些基因与女性肥胖的发展有关，而不是男性。

Perry和他的同事随后重复了他们的方法，通过根据参与者的回忆寻找与童年体型相关的基因变异，来寻找年龄特异性因素。他们发现了两个基因，OBSCN和MADD，这两个基因以前与儿童的体型和脂肪无关。携带OBSCN变异基因的人在儿童时期体重较高的几率较高，而携带MADD变异基因的人则体型较小。此外，作用于MADD的基因变异与成人肥胖风险无关，强调了年龄对体型的特定影响。

Perry说:“令人惊讶的是，如果你看看我们发现的一些基因的功能，有几个基因显然与DNA损伤反应和细胞死亡有关。肥胖是一种与大脑有关的疾病，而生物和环境因素会影响食欲。目前还没有很好的理解DNA损伤反应如何影响体型的生物学范式。这些发现给了我们一个提示，表明这一重要生物过程的变异可能在肥胖的病因中发挥作用。”

接下来，研究小组希望在更大、更多样化的人群中重复这项研究。他们还计划研究动物体内的这些基因，以探究它们的功能及其与肥胖的关系。

Perry说:“我们正处于识别有趣的生物学的最早阶段。我们希望这项研究能揭示新的生物学途径，有一天可能会为发现治疗肥胖的新药铺平道路。”

Lena R. Kaisinger, Katherine A. Kentistou, Stasa Stankovic, Eugene J. Gardner, Felix R. Day, Yajie Zhao, Alexander Mörseburg, Christopher J. Carnie, Guido Zagnoli-Vieira, Fabio Puddu, Stephen P. Jackson, Stephen O’Rahilly, I. Sadaf Farooqi, Laura Dearden, Lucas C. Pantaleão, Susan E. Ozanne, Ken K. Ong, John R.B. Perry. Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity. Cell Genomics, 2023; 100362