新发现：细菌应激传感器RlmN 是突破耐药细菌“感压”通讯系统的新靶点吗？

新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)的研究人员发现，细菌用于直接感知化学和环境压力的酶RlmN可以成为药物开发的目标。

　　

所有活细胞都有传感器来检测由细胞应激或代谢引起的环境变化，如活性氧(ROS)或自由基。根据分子生物学的中心法则，这是通过包括转录和翻译的两步系统实现的。这意味着基因被转录成信使RNA，随后通过转移RNA在核糖体上翻译，产生蛋白质——细胞的功能基石。新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)跨学科研究小组的研究人员发现了细菌中一种新的压力信号系统，使细菌细胞能够适应并保护自己免受免疫系统和某些抗生素的侵害。一种名为RlmN的酶被发现可以直接感知化学和环境压力，并迅速发出信号，产生相应蛋白质，使细菌细胞能够适应和生存。RlmN作为应激传感器的这一突破性发现揭示了一种新的抗菌素耐药机制，可用于药物开发。这项工作是由新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)跨学科研究小组的研究人员与麻省理工学院、新加坡环境生命科学工程中心和新加坡南洋理工大学合作完成的，7月11日发表在《Nature Communications》上，题为《An RNA modification enzyme directly senses reactive oxygen species for translational regulation in Enterococcus faecalis》。

RlmN系统的发现表明，细胞具有更快的细胞反应机制。这种捷径是传感器系统和蛋白质翻译机器之间直接连接以产生对抗ROS的蛋白质的第一个例子。

这一发现是利用SMART和麻省理工学院开发的一种复杂的质谱技术，同时识别细菌中所有50种不同的核糖核酸(RNA)修饰。这种方法使科学家能够观察细胞行为或模式突变的变化，而这些变化在单独研究时是无法检测到的。而粪肠球菌是一种在人类肠道中发现的常见细菌，可引起多种感染，其中导尿管相关性尿路感染最为普遍。利用这个研究工具，研究人员将粪肠球菌细胞暴露各种抗生素和有毒化学物质中。他们发现50种修饰中只有一种发生了变化——2-甲基腺苷减少了。已知在其他细菌中，这种修饰是由RlmN产生的，研究人员证明了在粪肠杆菌中也是如此。他们发现的RlmN是粪肠球菌中ROS的压力传感器——当RlmN在与ROS接触时受到抑制时，它会导致抗性蛋白的选择性产生。已知在细菌对压力的反应与抗菌素耐药性相关的反应途径相关。RlmN抑制代表了细菌耐药和免疫逃避的信号机制，因为ROS是由某些抗生素和人类免疫细胞诱导的。

“这是第一次发现ROS和RlmN之间的直接联系，这可能是开发细菌感染新疗法的一步，”共同通讯作者、麻省理工学院教授Peter Dedon说。“通过了解RlmN的工作原理以及细菌对压力的不同反应方式，我们可以发现依赖类似机制的其他压力传感器。”

“细菌具有令人难以置信的适应性，可以进化到抵抗旨在杀死它们的药物。这种日益增长的耐药性是一种无声的大流行病，对公共卫生构成全球性威胁，因为它降低了现有抗生素的效力，并增加了感染的死亡率。因此，了解细菌用来适应压力源的机制有助于研究人员开发新的疗法来对抗耐药细菌，”SMART AMR的首席研究科学家、该论文的第一作者Lee Wei Lin说。“未来，SMART AMR将致力于全面了解这种新的应激反应机制和可能的耐药性。”

由于新的对抗抗菌素耐药性的高效解决方案是改善公众健康的首要任务，了解细菌应激生存机制是科学界向前迈出的重要一步。通过了解这些细胞适应和生存机制，研究人员可以设计药物来阻止适应反应，并确保病原体保持对抗生素的敏感性。

抗菌素耐药性跨学科研究小组是一个转化研究和创业计划，旨在解决日益严重的抗菌素耐药性威胁。