科学家发现了解释唐氏综合症肺部感染并发症高风险的机制

　　

唐氏综合征是由人类21号染色体三倍(也称为21三体)引起的遗传病，患者在发生肺部感染后住院和死亡的风险非常高。呼吸系统疾病是唐氏综合症儿童死亡的第二大原因，仅次于先天性心脏缺陷，下呼吸道病理是这一人群急性住院的最常见原因。此外，患有唐氏综合症的成年人因COVID-19住院和死亡的风险要高得多。尽管进行了许多研究，但21三体导致这些影响的机制尚不清楚。

在最近发表的一篇文章中，一个由匹兹堡大学、科罗拉多大学Linda Crnic唐氏综合症研究所和纽约西奈山伊坎医学院的多学科科学家组成的团队报告了一系列研究，阐明了唐氏综合症肺部感染高风险的两个主要机制:纤毛功能低下和免疫过度反应。

由Kambez H. Benam博士领导的研究小组使用模拟气道衬里条件的复杂细胞培养系统以及唐氏综合症小鼠模型完成了一系列实验。细胞培养实验模式的第一个关键观察结果是，三体损害了关键气道内衬细胞中被称为纤毛的细胞附属物的数量和功能。纤毛是一种可运动的细胞突起，在液体的运动和细胞外碎片的清除中起着关键作用。在具有三倍基因的细胞中，纤毛的数量较少，跳动的频率也较低。“纤毛功能的缺陷可能会降低呼吸道清除粘液和病毒颗粒的能力，从而可能影响病毒感染期间上呼吸道的生物动力学，潜在地导致肺部积液的危险，”Benam博士解释说。

从这些实验中得出的第二个关键观察结果是，当暴露于一种常见的流感病毒株时，具有三倍复制基因的细胞会过度产生许多炎症分子，包括参与将免疫细胞招募到肺部的因素。虽然具有三倍复制基因的细胞产生相同数量的病毒颗粒，但它们的免疫反应明显加剧。“在肺部病毒感染期间，这种免疫过度反应可能非常危险，导致大量免疫浸润，弊大于利，最终损害肺功能，”该研究的合著者、琳达·克瑞尼克唐氏综合症研究所的凯利·沙利文博士说。

新的结果阐明了在肺部感染期间抵消21三体有害影响的潜在策略。“这些结果提供了越来越多的证据，表明免疫过度反应会导致唐氏综合症患者的许多健康问题，并证明了可以在这一人群中恢复免疫平衡的治疗方法的测试是合理的，”琳达·克瑞尼克唐氏综合症研究所执行主任、该研究的合著者华金·埃斯皮诺萨博士说。“我们目前正在进行临床试验，测试一类被称为JAK抑制剂的免疫调节药物，用于唐氏综合征的多个治疗终点，这项研究的新结果表明，即使在病毒感染期间，这些药物也可以改善肺部健康，因为在大流行期间，当JAK抑制剂被批准用于严重的COVID-19病例时，它已在普通人群中得到证明。”

研究小组已经确定了许多重要的未来方向，包括分析其他肺部病原体，以及在唐氏综合症小鼠模型和高级细胞模型中测试多种免疫调节剂。Benam博士说:“我们期待着为了解唐氏综合症患者的肺部健康和疾病做出额外的重要贡献，这显然有可能使这一人群在整个生命周期中受益。”

文章标题

Down syndrome is associated with altered frequency and functioning of tracheal multiciliated cells, and response to influenza virus infection