Aging Cell：植物化学小分子Rutin的潜在抗衰老干预治疗方案

　　

　　7月20日，国际学术期刊Aging Cell杂志在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究组题为“Rutin is a potent senomorphic agent to target senescent cells and can improve chemotherapeutic efficacy”的研究成果，揭示了植物化学小分子Rutin，通过作用于衰老相关分泌表型SASP发生发展过程中的早期信号通路，特异性靶向干扰ATM与HIF1α、ATM与TRAF6之间的协同互作，从而使得衰老细胞失去SASP这一经典特征。

　　在抗衰老领域，针对衰老细胞实施的特异性裂解是最先在临床前试验中彰显出潜力的干预疗法，可以有效激活衰老细胞的凋亡程序并导致这些细胞迅速死亡。例如，Navitoclax和ABT-737可靶向结合BCL-2、Bcl-xL以及BCL-w，促使衰老细胞启动凋亡机器。相比之下，在不根除衰老细胞的情况下抑制SASP表达，则是控制细胞衰老关键表型的另一途径。经典药物雷帕霉素及其类似物通过抑制mTOR而下调SASP表达，二甲双胍亦可通过激活AMPK而阻断SASP发展，有效延长小鼠的健康期和最大寿命并缓解多种增龄相关疾病。然而，至今这类药物的品种依然稀少，满足不了全球日益增长的临床和亚临床群体的巨大需求。

　　通过对一天然药库的规模性筛选，研究人员发现个别药物表现出senomorphics（特异性下调SASP一类新型抗衰老药物）特征。其中植物化学成分Rutin，在筛选过程中可以有效抑制SASP表达，却不干扰细胞衰老的发生。体外数据表明Rutin可以显著抑制DDR反应，下调DNA损伤修复活性；大幅降低衰老细胞中ROS生成水平，即能控制随细胞衰老而出现的氧化自由基等活性氧的生物合成。尽管从DDR抑制到ROS清除之间的信号级联已经清晰，但Rutin在DDR上游的准确靶点，依然有待准确解析。

　　在Rutin处理之后的衰老细胞，表达谱呈现明显变化。GSEA分析结果表明，SASP标签可被Rutin明显抑制。GO分析结果显示，分子功能中的细胞因子活性和基质金属蛋白酶活性均出现显著下调。在3733个基因上调和886个基因下调的同时，细胞组分和生物过程均出现大幅变化。通过IP和WB分析，研究人员发现Rutin能够分别抑制ATM同TRAF6、ATM和HIF1α之间的相互作用，而前者ATM同TRAF6互作的减弱，也间接造成了TRAF6同TAK1之间的互作出现弱化。同增殖态细胞相比，衰老细胞呈现出明显上调的ROS生成水平，但Rutin可以下调衰老细胞的这种ROS生成能力。

　　为了验证体内干预潜力，研究人员使用基质细胞与癌细胞通过组织重构形成移植瘤，并开展8周疗程的药物干预。以米托蒽醌(MIT)为主的化疗药物可以造成免疫缺陷型荷瘤小鼠的肿瘤体积显著下降，而Rutin一旦同化疗联合使用则可进一步降低肿瘤体积。一些SASP典型外泌因子如IL6/CXCL8/AREG/IL1α等均出现显著上调，但这一现象集中出现在基质细胞，而非癌细胞中。为了确定Rutin提高化疗药物抗癌疗效的机制，研究人员进一步分析了DNA损伤和细胞凋亡情况。发现Rutin本身并不改变癌细胞的DNA损伤和细胞凋亡指数，但却可以在MIT作用的基础上进一步促进癌细胞这两项指数的上升。随后进行的Rutin联合化疗干预肿瘤的过程中小鼠血清因子分析和用药安全评估中，发现MIT治疗造成典型的SASP因子如AREG和EREG在小鼠血清水平、蛋白水平显著上升，但却可被Rutin大幅逆转。一些肝肾毒理指标，肌酐、尿素、碱性磷酸酶和谷丙转氨酶等均未发生明显变化。这些数据表明，Rutin具有良好的用药安全性，并没有造成显著的系统毒性。

　　总体而言，这项研究准确发现Rutin通过干扰衰老细胞中ATM同TRAF6、ATM同HIF1α之间的互作而阻断SASP的发生发展。这种基于植物化学小分子的干扰，使得TRAF6和HIF1α所分别介导的促炎性因子的表达受到显著抑制，即SASP促炎表型的广谱下调。在高等生命的晚期阶段，衰老细胞在组织器官中所起的作用多数是有害的，主要通过高度合成与释放大量促炎性的SASP因子而产生一系列后果。如果从源头切断这种病理影响的来源，则能起到“高原截流”的效果，为将来临床中延长老年个体在晚期阶段的健康寿命提供了一种全新的干预选项。

　　滨州医学院研究生刘函昕、中国科学院上海营养与健康研究所博士后许奇霞为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员、美国巴克衰老研究所Judith Campisi资深科学家和滨州医学院付强教授为论文的共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略先导科技专项、上海市科委、中国博士后科学基金会和上海市超级博士后激励计划等资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

图注： 植物化学小分子Rutin作为新型抗衰老药物senomorphics的作用机制和抗衰原理

　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13921

 

投稿人：孙宇

投稿部门：人类衰老与主动干预研究组