Nature：哪些罕见病患者适合ASO疗法？科学家提出一个新框架

波士顿儿童医院和韩国科学技术院等机构的研究人员以共济失调-毛细血管扩张症（A-T）为模型建立了一个系统，用来识别哪些罕见病患者可能最适合接受剪接转换反义寡核苷酸（ASO）疗法。

　　

波士顿儿童医院和韩国科学技术院等机构的研究人员近日以共济失调-毛细血管扩张症（A-T）为模型建立了一个系统，用来识别哪些罕见病患者可能最适合接受剪接转换反义寡核苷酸（ASO）疗法。

剪接转换反义寡核苷酸是一些短片段的合成反义核酸，它们可与pre-mRNA结合，并干扰剪接过程。尽管之前的研究表明，利用这种疗法来治疗某些罕见病时能够恢复功能性蛋白的水平，但确定哪些患者有可能产生应答，一直是个挑战。

研究人员在《Nature》杂志上描述了一种策略，可确定哪些A-T患者最适合接受剪接转换反义寡核苷酸疗法。他们指出，这一框架也适用于其他的罕见遗传病。

共同通讯作者、波士顿儿童医院遗传学和基因组学部门的研究人员Timothy Yu表示：“我们的研究揭开了有望从ASO疗法中获益的一类患者。”

在这项研究中，波士顿儿童医院的Timothy Yu团队和韩国科学技术院的Jinkuk Kim团队分析了235例A-T患者的全基因组测序（WGS）数据，他们来自209个家庭，通过临床或遗传方式诊断患有A-T。这些数据来自儿童项目全球A-T家庭数据平台。

共济失调-毛细血管扩张症（A-T）是一种常染色体隐性遗传病，全球发病率为1/40,000至1/100,000。A-T患者会出现进行性小脑退化和免疫缺陷，对感染的易感性增加，且癌症风险增加。这种疾病由ATM基因功能缺失引起。

尽管全基因组测序分析发现了ATM基因中的一些A-T致病变异，但研究人员对ASO疗法可靶向的变异特别感兴趣。这促使他们开发出一种分类方法，根据是否适合剪接转换ASO疗法对致病变异进行分类。

他们发现，9%的患者至少含有一个变异，可能会对剪接转换ASO疗法产生应答，另外6%的患者可能会从治疗中获益，总共占队列人数的15%。大多数适用于ASO疗法的突变事件发生在距离外显子超过20个核苷酸的深层内含子区域，如果采用外显子组测序方法是无法发现的。

他们计算出，全基因组测序带来的“ASO治疗收益”比全外显子组测序高3.5至7倍。“我希望我们的发现能够推动更广泛、更早期地采用WGS，”Yu谈道。

接下来，研究人员最终选出两个可被ASO靶向的复发性遗传变异，并开发出能够挽救患者细胞系中ATM功能缺陷的寡核苷酸。他们写道，有一个变异正在进行试点临床试验，目前已进行了36个月。

研究人员认为，对于35例适合ASO疗法的患者，大约70%的变异可用低至5种剪接转换ASO来治疗，而治疗全部35例患者则需要15种不同的药物。

尽管这些结果推动了基因治疗领域的发展，但作者提醒说，ASO疗法仍处于研究阶段，存在不确定性和风险，必须在临床背景下仔细评估。“在这一框架的推动下，继续研究严重遗传病患者的定制ASO疗法对于收集必要的证据来支持这种方法的可行性是十分重要的，”他们写道。

原文检索

Kim, J., Woo, S., de Gusmao, C.M. et al. A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06277-0