mRNA纳米脂质体+DC细胞疗法！CATCH在小鼠模型中对抗黑色素瘤

mRNA纳米脂质体+激活树突状细胞在小鼠黑色素瘤模型中根除肿瘤并防止其复发。这种方法能够解除肿瘤免疫抑制，有可能对已经扩散到身体其他部位的肿瘤和不同类型的癌症有效。

　　

mRNA纳米脂质体配方的新冠疫苗因为疫情而迅速在全球范围获批并广泛使用。mRNA纳米脂质体的安全性目前得到认可，进一步促进了mRNA相关疗法在其他领域——特别是在癌症研究领域的的研究。细胞疗法也是当前癌症研究领域中最受关注的领域。西奈山伊坎医学院的研究人员设计了一种创新的基于mRNA的策略来激活在免疫反应中起着关键作用的树突状细胞，从而在小鼠黑色素瘤模型中根除肿瘤并防止其复发。这一发现发表在7月27日的《Nature Nanotechnology》杂志上，表明这种方法有可能对已经扩散到身体其他部位的肿瘤和不同类型的癌症有效。

文章摘要

有效的肿瘤免疫治疗通常被肿瘤微环境中的免疫抑制因子阻断，导致肿瘤的促进、转移和复发。西奈山伊坎医学院的研究人员将mRNA脂质纳米颗粒和树突状细胞疗法(称为CATCH)结合起来，通过逐步克服免疫抑制肿瘤微环境来促进癌症免疫周期。

多种类型的糖醇衍生的脂质纳米颗粒被认为可以调节癌症免疫周期。首先，一类含有CD40配体mRNA的脂质纳米颗粒在肿瘤组织中诱导强大的免疫原性细胞死亡，导致肿瘤相关抗原的释放和CD40配体的表达。接下来，通过另一种脂质纳米颗粒封装CD40 mRNA进行工程化的树突状细胞过继转移，然后被肿瘤组织中的CD40配体分子激活。这促进了多种细胞因子和趋化因子的分泌，以及树突状细胞上共刺激分子的上调，这对于肿瘤微环境的重编程和启动T细胞反应至关重要。树突状细胞向T细胞呈递肿瘤相关抗原后，上述所有步骤都有助于增强肿瘤特异性T细胞免疫，从而根除已建立的肿瘤，抑制远端病变并防止肿瘤再攻击。

创新思路 结合两种热点疗法 双管齐下

抗原呈递细胞（APC）是机体免疫反应的首要环节，能否进行有效的抗原提呈直接关系到免疫激活和免疫耐受的诱导。树突状细胞（DC）是最强的APC，特点是能够刺激初始T细胞增殖，而其他抗原呈递细胞如巨噬细胞和B细胞仅能刺激已经活化的或记忆性T细胞。可以说树突状细胞是机体免疫应答的始动者，在癌症免疫周期中，树突状细胞通过抗原呈递“教育”初始T细胞杀死癌细胞。而癌细胞也会采用各种策略来关闭癌症免疫周期的各个阶段，这种免疫抑制环境阻碍了能杀死癌症的T细胞的激活，从而允许肿瘤生长。

“大多数提高树突状细胞这一关键作用的方法——或过继细胞疗法——旨在增加树突状细胞表面的特定分子与肿瘤细胞结合时提供给它们的激活信号。然而，这些药物在临床试验中并没有像希望的那样成功。这是因为肿瘤倾向于以不同的方式进化，以关闭癌症免疫周期的每个阶段，”该研究的通讯作者、肿瘤学教授、伊坎基因组学研究所和伊坎西奈山马克和詹妮弗·利普舒尔茨精密免疫学研究所的成员董亦周博士说。

研究人员将他们的方法命名为CATCH。作为治疗方案的一部分，研究人员使用新型脂质纳米颗粒递送两种mRNA疗法——这一过程类似于成功用于COVID-19疫苗的过程——以确保树突状细胞被充分激活，以增强已建立肿瘤的癌症免疫周期。

研究人员使用多种生物测定方法来深入了解CATCH方案对不同类型免疫细胞的影响，他们表明，他们的策略不仅重新激活了这个循环，而且还消除了其他阶段的障碍。这导致了肿瘤微环境的变化，使其从具有削弱T细胞抗癌能力的细胞类型转变为具有实际支持和增强T细胞抗癌能力的细胞类型。

除了在黑色素瘤小鼠模型上的积极发现之外，研究人员还进行了进一步的测试，以评估CATCH方案在更广泛地重新启动癌症免疫周期方面的有效性。他们的研究显示了令人鼓舞的结果，因为这种疗法使B细胞淋巴瘤小鼠模型的肿瘤减少了83%。他们还在患有乳腺癌的小鼠模型中进行了测试，大约一半的小鼠对该药物有良好的反应。

接下来，研究人员计划在患者早期临床试验中使用CATCH方案的可行性和安全性测试。伊坎基因组学研究所所长、伊坎西奈山马克和詹妮弗·利普舒尔茨精密免疫学研究所副所长Brian Brown博士说，“树突状细胞一直是开发新癌症疗法的关键焦点，因为这些细胞组织了癌症免疫周期。理论上，使用这种特殊mRNA技术的CATCH方案有可能为使用树突状细胞进行癌症免疫治疗提供一种更有效的方法，以治疗各种实体肿瘤。”