c-Myc致癌基因与衰老相关 抑制Myc的抗癌疗法需小心早衰副作用 特别针对儿童癌症

c-Myc基因是小鼠和人类癌症的最重要驱动因素之一，最近发现它在衰老中也起着至关重要的作用。研究表明，开发抑制Myc的抗癌药物可能要小心早衰的副作用，特别是在儿童癌症治疗时

　　

Myc基因是小鼠和人类癌症最重要的驱动因素之一。根据匹兹堡UPMC儿童医院和匹兹堡大学医学院的研究人员在《Cell Reports》上的一项新研究，Myc也在衰老中起着新发现的关键作用。这项研究由医学博士Edward V. Prochownik, UPMC儿童血液学/肿瘤学部门和微生物学和分子遗传学教授Paul C. Gaffney领导，对癌症治疗的新形式具有启示意义。

Myc很难研究，因为当它在小鼠胚胎中被敲除时，它们在出生前就会死亡，这表明该基因在正常生长和发育中起着重要作用。根据Prochownik的说法，这使得几乎不可能理解Myc在胚胎阶段之后的作用。为了克服这一主要障碍，Prochownik和他的团队一直等到小鼠大约1个月大的时候才使基因失活。“考虑到Myc对正常组织和癌症组织的重要性，我们面临的一个关键问题是，这些小鼠是否会像胚胎一样死亡，”Prochownik说。“在敲除第一组小鼠的基因后的最初几天里，我们紧张地等待着，当我们发现它们存活下来时，我们松了一口气。这使我们能够更长时间地研究小鼠，这也是我们一直希望做的。”

在去除Myc基因的几周内，研究人员注意到，这些小鼠开始迅速衰老：它们的皮毛变灰了，掉了一些毛，比同龄的正常小鼠更虚弱，协调性更差，也更不活跃。他们还出现了许多通常与衰老有关的代谢异常。然而，尽管衰老更快，这些小鼠的寿命却延长了20%。“起初，我们无法解释这个令人困惑的发现，即快速衰老的小鼠寿命更长，”Prochownik说。“只有在研究结束时，当我们收集自然死亡小鼠的尸检结果时，答案才变得明显。Myc基因敲除小鼠的癌症发病率比正常小鼠低三倍多。”

Prochownik推测，缺乏Myc基因的小鼠无法产生肿瘤，而Myc基因对癌症的发展至关重要。这一理论得到了一项发现的支持——即在基因敲除小鼠中确实出现了少数肿瘤，其中大多数肿瘤重新表达了Myc，这表明肿瘤往往产生于一小部分细胞，这些细胞从一开始就成功地逃脱了Myc的失活。         

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该团队还分析了数千个来自年轻人、老年人和小鼠的组织。在这两个物种中，正常的衰老与Myc表达的逐渐下降有关，但不足以防止各种癌症的出现。“有些人活到100岁，仍然非常健康和活跃，而另一些人则衰老得很快，在65岁时就去世了，”Prochownik说。“这些人有什么不同?”其他研究表明，Myc在不同个体中的表达水平不同，我们怀疑Myc水平较低的人比Myc水平较高的人衰老得更快。”

Myc的失调与许多类型的儿童和成人癌症的发展有关，因此许多制药公司和研究人员，包括Prochownik本人，都在致力于开发抑制Myc的药物，以减缓或逆转肿瘤的生长。“因为Myc在很多类型的癌症中都有表达，如果你正在开发一种针对这种基因的药物，它可能会被广泛应用，”Prochownik说。“但我们的研究表明，你必须非常小心，因为过早衰老的潜在副作用，特别是如果你正在开发这种药物来治疗儿童癌症。”

亮点

• 小鼠出生后全身Myc基因的缺失会导致过早衰老

• “MycKO”小鼠许多与衰老、衰老和癌症有关的基因失调

• MycKO小鼠寿命更长，终生癌症发病率低

• 小鼠和人类的正常衰老与Myc下调有关

部分摘要

Myc原癌基因失调会改变代谢、翻译和其他功能，诱导和维持肿瘤。敲除Myc的小鼠胚胎不能发育存活，提示其在小鼠胚胎发育中有重要作用。已知Myc+/−小鼠比对照小鼠（Myc+/+）寿命更长且衰老速度更慢，并较少发生与年龄相关的疾病；所以作者探究了出生断奶后开始的全身Myc失活的慢性后果。“MycKO”小鼠寿命更长但出现许多早衰特征——包括身体组成和习惯的改变、代谢功能障碍、肝脏脂肪变性和涉及功能的基因组失调，这些功能通常随着年龄的增长而恶化。MycKO小鼠的寿命延长与终生癌症发病率降低3- 4倍相关。来自正常小鼠和人类的衰老组织也会下调Myc，并逐渐改变MycKO小鼠中许多相同的Myc靶基因集。因此，正常衰老及其相关的癌症易感性是通过Myc高度关联的。

这些发现提出了关于Myc在维持正常体内平衡中的作用的问题，并暗示Myc丢失的后果是渐进的。Myc+/-和Myc+/+小鼠组织之间的少量转录差异也表明，半正常水平的Myc可以对其靶基因施加正常或接近正常的控制。因此，Myc的部分表达可能以剂量依赖的方式预先阻止有害表型。

“MycKO”小鼠比野生型(WT)小鼠过早衰老，但寿命更长，其一生癌症发病率低3- 4倍。在3种对Myc丢失和/或衰老敏感的组织中，转录谱显示了线粒体和核糖体结构/功能、氧化应激、衰老/衰老、DNA损伤识别/修复和mRNA剪接相关基因的广泛和早发性失调，这与Myc-/-肝细胞和小鼠胚胎成纤维细胞(mef)中的情况一致。转录组学的变化与正常衰老过程中发生的变化相似，甚至提前了几个月，包括Myc本身及其靶基因的变化。因此，衰老和癌症之间的联系是由Myc基因维持的。

将Myc失活推迟到断奶后，避免了导致产前死亡的最重要因素，同时允许评估其丧失对多种相互依赖的全身表型的影响。虽然与以前用于生成Myc+/−小鼠的方法不同，但仍允许对两种小鼠品系的寿命进行比较。MycKO小鼠肿瘤相比对照更少见，并且似乎起源于保留Myc的少数细胞群。